PREMESSA
La Sclerosi Multipla (SM) è rara nell’infanzia, eccezionale prima dei 10 anni ^{( vedi nota 1 )}. Tuttavia, con i presidi diagnostici attualmente disponibili (TAC, Potenziali Evocati, RMN), sempre più spesso il Pediatra s’imbatte in lesioni plurifocali del SNC che impongono la diagnosi differenziale con questa malattia e sempre più spesso deve concludere che si tratta proprio di una SM.
Un recentissimo studio retrospettivo policentrico italiano ^{( vedi nota 2 )}, esaminando 3.375 casi di SM, trova ben 149 pazienti in cui la malattia è insorta in età inferiore ai 16 anni (4,4 % ). Dallo stesso studio emerge che:

• il rapporto femmine/maschi è più alto di quello che si ha nei soggetti che hanno sviluppato la malattia da adulti;
• tra i sintomi iniziali, i più frequenti sono quelli che suggeriscono una disfunzione del tronco cerebrale (25 %), che risulta interessato anche più frequentemente di quanto si osservi se la malattia insorge in età adulta;
• disturbi motori e sensoriali di esordio sono leggermente meno frequenti (17,5 e 18,3, rispettivamente) che negli adulti;
• la Neurite Ottica appare nel 16,5 % dei casi ad inizio nell’infanzia e nel 16,2 % dei casi degli adulti;
• i sintomi cerebellari appaiono nel 9,1% (nel 7,7 % negli adulti);
• in soggetti ammalati da meno di 8 anni, i casi di disabilità severa (EDSS ? 6) sono leggermente più frequenti nei pazienti con inizio precoce della malattia.

L’epidemiologia della Sclerosi Multipla dimostra che all’insorgenza della malattia concorrono un fattore ambientale (certamente un agente infettivo) e un fattore individuale ^{( vedi nota 4 )}. Quasi tutti i virus noti sono stati incriminati come presunti agenti eziologici della SM: tutti sono stati assolti, quantomeno per insufficienza di prove ^{( vedi note 5, 6 )}. Una omologia tra epitopo dominante della proteina basica della mielina ed alcuni epitopi batterici o virali e l’insorgenza di ricadute post-infettive nella SM hanno fatto attribuire 6 importanza patogenetica al mimetismo molecolare; ma questo meccanismo, abbastanza diffuso in natura ^{( vedi nota 7 )}, è solo ipotizzato in patologia umana ^{( vedi nota 8 )}, non è dimostrato in SM ^{( vedi nota 9 )}. Più spesso, nella letteratura specializzata recente ("Multiple Sclerosis" , vol.3, n° 1, febbraio 1997), la SM viene definita genericamente "malattia autoimmune".

Modello sperimentale della SM umana è universalmente considerata la Encefalite Allergica Sperimentale (EAS). L’EAS s'induce classicamente immunizzando gli animali per via intradermica con omogenato di midollo spinale, iniettato insieme ad adiuvante completo di Freund, e somministrando endovena, nel giorno dell’inoculazione dell’antigene e 48 ore più tardi, Bordetelle uccise ^{( vedi note 10, 11 )}. Con i classici protocolli di induzione i tempi di insorgenza della malattia sono di 8-12 settimane (tempi che coincidono con quelli necessari all’instaurarsi dell’ipersensibilità ritardata tipo Koch) e si producono ^{( vedi note 12, 13 )}:

• una encefalite acuta generalizzata (comune) che porta a morte tutti gli animali, tranne certi ceppi di ratti che guariscono completamente (i Surmolotti, che hanno Astrociti non-produttori di Ag-HLA di II cl.);
• una EAS cronica, non remittente;
• una EAS cronica a ricadute, che si ottiene se si pre-tratta l’animale con ciclofosfamide. Immunizzando con proteina basica encefalitogena (PBE) in adiuvante incompleto di Freund non solo non si sviluppa EAS ma se ne previene l’insorgenza e si ha soppressione parallela dell’ipersensibilità ritardata, senza inibizione della produzione di anticorpi anti PBE ^{( vedi nota 14 )}.

1. Bordetelle Pertussis
2. Bordetelle Parapertussis
3. Bordetelle Bronchiseptica

• con meccanismi non immunologici attivano irreversibilmente tutte le cellule immunocompetenti;
• sono il più potente attivatore policlonale aspecifico timo-indipendente che si conosca;
• innescano la reazione bi-direzionale tra macrofagi e linfociti T-helper (produzione di interferon gamma e di interleukina-2);
• armano i macrofagi;
• interferiscono con la trasduzione dei segnali di membrana e con i flussi ionici transmembrana dei neuroepiteli (ependima, Astrociti, oligodendrociti);
• per azione protratta, rendono i linfociti-T ed i macrofagi citotossici verso cellule spleniche allogeniche, singeniche e dello stesso individuo (autocitotossicità).

1. stimolano la produzione di anticorpi specifici (normale azione immunologica);
2. con meccanismi non immunologici (azione adiuvante), attivano i linfociti-T fino al punto da renderli autocitotossici, armano i macrofagi;
3. Tossine-BB + anticorpi specifici formano ICC che, precipitando, ledono la barriera emato-encefalica (azione peculiare, sine qua non) e mettono a diretto contatto del tessuto nervoso i linfociti-T e i macrofagi: s’instaura ipersensibilità ritardata verso Astrociti, oligodendrociti e mielina.

I risultati da me ottenuti nei primi pazienti studiati (MAD positiva nel 78%; IgG elevate nel 50% dei pazienti) dimostrano che nella SM c’è un difetto della barriera muco-ciliare che permette il passaggio delle tossine-BB nel sangue e l’insorgenza dei loro effetti sistemici. Il primo fattore individuale (sine qua non) è esattamente un difetto della barriera muco-ciliare (BMC). Questo può essere: primitivo, secondario e transitorio (infezioni virali), anche solo specifico (IgA-S); può essere sostenuto da alterazioni infiammatorie croniche della mucosa respiratoria (sinusiti croniche) ^{( vedi nota 19 )}.
Una suscettibilità genetica alla SM è stata collegata ^{( vedi nota 20 )} ad una alterazione del gene della proteina basica della mielina (PBM) o di un locus adiacente, sul cromosoma 18. Alterazioni e/o delezioni del cromosoma 18 sono state ripetutamente dimostrate in associazione con deficit di IgA per difetto di un gene secretore ^{( vedi nota 21 )}. Questo deficit comporta un difetto della barriera muco-ciliare (difetto di IgA-secretorie) e spiega il passaggio di tossine pertussiche nel sangue. Nelle popolazioni europea, nord-americana e australiana c’è un deficit di IgA ogni 350-500 individui; in Giappone c’è un deficit di IgA ogni 15000 (quindicimila) individui ^{( vedi nota 22 )}: si spiega perchè il Giappone è il paese meno colpito dalla SM, nel mondo ^{( vedi nota 4 )}.

Pervenute in circolo, le tossine-BB e gli anticorpi antipertosse (preesistenti e/o neoformatisi per la nuova stimolazione antigenica) formano complessi immuni circolanti (ICC o CIC), che a livello dei piccoli vasi cerebrali precipitano, danneggiando la barriera emato-encefalica ed il tessuto nervoso peri-venoso. Nella SM, anche quando non superino il limite di "solubilità", i CIC-BB (cioè, CIC contenenti tossine-BB) precipitano per il sommarsi di parecchi fattori specifici: la loro "mole" (la principale tossina pertussica è costituita da sei grosse unità proteiche: un monomero, il Dominio-A, e un pentamero, il Dominio-B); lo spiccato tropismo delle tossine-BB per i neuroepiteli (il potere patogeno delle endotossine non è neutralizzato dagli antisieri ^{( vedi nota 23 )} e il loro tropismo rimane inalterato quando le tossine sono complessate nei CIC); le caratteristiche anatomiche dei piccoli vasi cerebrali (struttura microvascolare e tipo di membrana basale ^{( vedi nota 24 )}; mancanza di matrice interstiziale; avventizia costituita da Astrociti, non da comune tessuto connettivo ^{( vedi nota 25 )} ); la velocità di flusso ematico (i CIC precipitano più facilmente nei tessuti a flusso emetico elevato per unità di massa ^{( vedi nota 24 )} e nei distretti a flusso fisiologicamente o patologicamente molto rallentato) ^{( vedi nota 26 )}. Per la comune derivazione di Astrociti ed oligodendrociti dalla divisione di una stessa cellula ependimale ^{( vedi nota 27 )}, questi due tipi cellulari hanno lo stesso corredo antigenico di membrana. Linfociti-T e macrofagi, preliminarmente attivati dalle tossine pertussiche, in sede di danno vascolare vengono a diretto contatto con Astrociti (antigen presenting cells), oligodendrociti (guaine mieliniche) e mielina: insorge ipersensibilità di Jones e Mote. Nella SM: a livello di placca si ha infiltrazione peri-venulare di linfociti, plasmociti, macrofagi, immunoglobuline, immunocomplessi e Complemento ^{( vedi nota 28 )}; CIC nel siero e nel liquor sono stati descritti in oltre la metà dei pazienti ^{( vedi nota 29 )}; i depositi di complessi immuni endocerebrali sono facilmente eluibili ^{( vedi nota 30 )}: non sono costituiti da anticorpi fissati al tessuto cerebrale ^{( vedi note 29, 30 )}.
Alla periferia della placca c’è forte afflusso di linfociti-T CD8+ ; il siero ha attività mielinotossica; in presenza di PBM o di antigeni cerebrali, i linfociti-T sierici e liquorali blastizzano; le reazioni cutanee di ipersensibilità ritardata (tipo Koch) alla PBM e alla sostanza cerebrale bianca umana sono negative ^{( vedi nota 28 )}.
L’unica reazione immune compatibile con tutti questi reperti è l’ipersensibilità ritardata, transitoria, basofila di Jones e Mote (i.r. di J-M) ^{( vedi note 31, 32, 33 )}. L’i.r. di J-M

• può essere trasmessa con linfociti o con siero (mielinotossicità in SM); dà una reazione cutanea leggera e transitoria, che insorge verso l’8° giorno e scompare in 1-4 settimane, appena il titolo degli anticorpi si eleva (spiegazione della auto-limitazione degli attacchi nella SM-remittente);
• non dà noduli come quella tubercolinica ma semplice eritema (intradermoreazione negativa in SM);
• si svolge nel sito dell’antigene ed è caratterizzata da forte prevalenza di linfociti-T CD8+ ;
• dopo una prima fase essenzialmente cellulo-mediata, produce anticorpi in loco (produzione intratecale di IgG).

• passaggio dalla fase-S alla fase-R, acapsulata;
• perdita della virulenza e di molte proteine di parete (HSF, LPF, SPA);
• produzione di Lipopolisaccaride privo di catene laterali (LPS-R), ma con la stessa tossicità del LPS prodotto in fase-S.

• perciò producono ancora tossine
• sono filtrabili
• se le difficoltà ambientali cessano, rigenerano il batterio di fase-S
• sono sensibili ai macrolidi ed alla tetraciclina

• inizialmente induce una risposta immune secondaria normale (IgG, linfociti-T attivati, macrofagi armati);
• per azione protratta, rende autocitotossici linfociti e macrofagi.

In individui con un difetto primitivo o secondario della barriera muco-ciliare, una reinfezione da bordetelle può dare:

• SM a IgG, remittente: transitorio passaggio di tossine nel sangue; rapida bonifica della mucosa respiratoria; prevalente azione LPF. Si ha produzione di IgG e di CIC, che precipitando scatenano un attacco. Negli intervalli liberi nel siero si trovano IgG anti-BB e livelli medi-bassi di CIC (abitualmente, non superiori a 6 µg/ml ). È la SM a IgG, remittente. Un incremento dei CIC precede gli attacchi: richiede il trattamento immediato con antibiotico ed antiistaminici ed ulteriori controlli dei CIC (ogni 30-40 giorni) per monitorare l’andamento della malattia.
• SM a IgM, cronico-evolutiva con intervalli liberi: colonizzazione delle mucose (BB da fase-S a fase-R e L); protratto passaggio di tossine nel sangue; prevale l’azione LPS. Si ha produzione continua di CIC e ciclica di IgM; i linfociti-T diventano autocitotossici. Nel siero si trovano alti livelli di CIC (5 ÷ 10 µg/ml ) e/o di IgM anti-BB. Il livello, la mole, il tropismo dei CIC e le peculiarità anatomo-funzionali del circolo cerebrale (prima ricordate) inducono la frequente, periodica precipitazione dei complessi immuni (attacchi SM). Le caratteristiche dell’ipersensibilità di Jones-Mote (la reattività cellulo-mediata cessa quando il titolo anticorpale si eleva) e la ciclica inibizione della produzione anticorpale da parte dei CIC, portano ad intervalli liberi più o meno lunghi. Anche per la reversibilità degli sferoplasti a forme batteriche in fase-S la malattia si autoalimenta. Si ha la SM a IgM, cronico-evolutiva con intervalli liberi.
• SM-sieronegativa, cronico-evolutiva senza intervalli liberi: In soggetti con colonizzazione delle mucose da parte delle BB, se un attacco provoca danni vascolari gravi (i danni vascolari gravi non regrediscono rapidamente e completamente) si possono avere due condizioni:
  1. le nuove tossine e gli anticorpi (residui e che nel frattempo vengono prodotti per il continuo stimolo antigenico) formano immunocomplessi che, nelle sedi vascolari ancora aperte, precipitano immediatamente (i CIC non rimangono in circolo);
  2. in mancanza di anticorpi (per eccesso di tossine), le nuove tossine vanno a fissarsi ai neuroepiteli.

IN PAZIENTI SM, HO TROVATO:
1° Gruppo: (9 pazienti): micro agglutinazione diretta con B.Pertussis positiva nel 78 % dei casi; vs il 25 % in 28 controlli clinicamente sani e comprendente consanguinei e conviventi dei pazienti).

2° Gruppo: (6 pazienti SM, vs 10 donatori AVIS): in E.L.I.S.A. ho trovato alti titoli di IgG anti-BB nel 50 % dei pazienti; negativi al 100 % i controlli.

3° Gruppo: in 3 pazienti che nei due anni precedenti avevano avuto almeno due attacchi e 2-3 ospedalizzazioni, ho trovato CIC attorno a 5 µg/ml e IgG anti-BB positive. Dopo trattamento con eritromicina per 60-65 giorni (successivamente, in occasione di malattie acute delle vie respiratorie) + un antiistaminico di terza generazione (non coinvolgono il citocromo P450; prevengono la precipitazione dei CIC), nessun paziente ha più avuto ricadute (3 anni e 10 mesi, 26 mesi e 27 mesi, rispettivamente). Attualmente, in tutti è negativa la ricerca di CIC e di anticorpi anti-BB.

4° Gruppo: 2 pazienti che avevano la micro agglutinazione diretta anti-BB positiva (non eseguita la ricerca di anticorpi in E.L.I.S.A.), hanno rifiutato l’antibiotico, assumendo solo l’antiistaminico. Dopo 16 e 17 mesi rispettivamente, entrambe hanno avuto un attacco. Nel siero: una paziente aveva CIC = 10,2 µg/ml, IgG e IgM negative; l’altra paziente aveva CIC = 5,9 µg/ml, IgG assenti, IgM positive. Hanno accettato l’antibiotico. Al controllo dopo 2 mesi di terapia con eritromicina, la prima paziente ha CIC = 2,9 µg/ml; la seconda paziente ha CIC = 2,2 µg/ml. In entrambe, IgG e IgM negative. Una (la seconda) rimane in osservazione, controlla regolarmente i CIC e periodicamente gli anticorpi anti-BB, assume l’antibiotico secondo il mio protocollo, da allora sta bene; l’altra rifiuta ulteriori controlli e trattamento antibiotico, dopo circa un anno cammina a fatica con le stampelle (più spesso, in sedia a rotelle).

5° Gruppo: (5 pazienti studiati tra febbraio e giugno 1997):

• M. Roberta (attacchi: 2 nel 1990, 1 nel 1994, 1 nel marzo ‘96, 1 nel dicembre 1996, 1 nel febbraio 1997) presenta IgG = 10,38 µg/ml (N ? 9,00), IgM = 2,50 µg/ml e ICC = 2,00 (N ? 3,00 µg/ml);
• B. Carmela (ammalata dal 1977, forma cronico-evolutiva senza intervalli liberi; a fine 1996: ICC, IgG e IgM negativi) dopo 2 mesi di ertrocina presenta ICC = 3,80 µg/ml, IgG = 11,69 µg/ml e IgM = 4,09 µg/ml;
• M. Emanuela (diversi attacchi dal ‘91 al ‘93; da settembre ‘93 in sedia a rotelle) presenta ICC = 6,8 µg/ml, IgG = 11,97 µg/ml e IgM = 4,4 µg/ml;
• N. Sergio (molti attacchi da luglio 1957 a giugno 1987; dal 1989, in monitoraggio e trattamento secondo il mio protocollo, non ha più avuto attacchi) presente ICC = 2,8 µg/ml, IgG = 25,09 µg/ml e IgM = 4,83 µg/ml;
• M. Caterina (attacchi ravvicinati da 15 anni; ultimo attacco aprile-maggio scorsi, un mese prima degli esami sierologici) presenta ICC = 2,1 µg/ml, IgG = 22,35 µg/ml e IgM = 1,39 µg/ml.

• la tortuosità dell`Arteria e della Vena Oftalmiche;
• la lunghezza del nervo e dei vasi sanguigni, " alquanto maggiore della distanza tra foro ottico e polo posteriore del globo oculare ";
• la disposizione dei vasi ciliari e retinici;
• il decorrere del nervo in un canale inestensibile (canale ottico);

La rapida transizione da "aderenza" a "non aderenza" permette alle cellule immunocompetenti di svolgere il duplice ruolo di sorveglianza e di risposta (aderenza) o non-risposta (non aderenza), a seconda delle necessità locali. La famiglia dei recettori di adesione è espressa, oltre che dal sistema immunitario, da altri sistemi, in particolare dal sistema nervoso centrale ^{( vedi nota 41 )}. Nella SM, le molecole di adesione intervengono "normalmente" nella fase di precipitazione dei CIC; ma il processo patologico è scatenato dalla attivazione delle cellule immunocompetenti ad opera delle tossine delle Bordetelle. Le molecole di adesione sono un aspetto "fisiologico" della reazione immune di tipo III , che danneggia la BEE; sono "effetto", non "causa": nella SM non c’è alcuna "anormalità primitiva" dell`endotelio vasale cerebrale. Quanto al ruolo degli Astrociti, credo sia sufficiente ricordare che nei vasi cerebrali l`avventizia non è composta da connettivo, ma proprio dagli Astrociti, che pertanto sono parte integrante della parete vasale. Nella SM, le lesioni perivascolari da precipitazione dei CIC non sono mai limitate ai soli vasi della retina: non ha importanza che gli Astrociti della retina siano differenti da quelli del nervo ottico e della sostanza bianca cerebrale; le cellule-T si sensibilizzano verso tutti i tipi di Astrociti presenti nelle varie sedi di danno vascolare (nella NO, sono interessati soprattutto i vasi retrobulbari). Importante è sapere anche che, se le lesioni non sono state eccessivamente gravi e la produzione dei CIC cessa, le lesioni regrediscono e scompaiono completamente ^{( vedi nota 42 )}.

CONCLUSIONI
La Sclerosi Multipla è una malattia tossi-infettiva da difetto di barriera: il fattore ambientale è costituito dalle Bordetelle; i fattori individuali sono un difetto della barriera muco.ciliare (primitivo o secondario, associato o non ad alterazioni del cromosoma 18) e il fenotipo Astrociti produttori o non-produttori di Ag-HLA di II classe.

DIAGNOSI EZIOLOGICA ( possibile su siero fin dal primo attacco):
dosaggio dei CIC con metodo nefelometrico e ricerca degli anticorpi IgG e IgM antipertosse in E.L.I,S.A. (la ricerca col metodo di Fissazione del Complemento è poco sensibile: si hanno falsi negativi in presenza di CIC, di IgA, di endotossine; in casi dubbi, si deve tener presente anche la non cross-reattività tra Specie BB).
Non sono riuscito a verificare se sia possibile la diagnosi eziologica liquorale di SM. Basterebbe ricercare le "bande oligoclonali" nel liquor prima e dopo adsorbimento con sospensione di B.Pertussis: la scomparsa delle bande oligoclonali dopo l’adsorbimento dimostrerebbe che gli anticorpi che costituiscono le bande oligoclonali nella SM sono anticorpi anti-Bordetelle.

TERAPIA - PROFILASSI DELLE RICADUTE
Nelle forme remittenti: dopo aver trattato un primo attacco con la classica terapia steroidea addizionata alla eritromicina, si devono controllare regolarmente (ogni 20-30 giorni) i CIC, che devono rimanere bassi. Un aumento dei CIC impone la somministrazione immediata di eritrocina e di un antiistaminico di terza generazione (non coinvolgono il citocromo P450 ^{( vedi nota 43 )}; prevengono la precipitazione dei CIC ^{( vedi nota 44 )} , e, prevenendo la precipitazione dei CIC, proteggono la barriera emato-encefalica). Prima di sospendere l’antibiotico si deve effettuare il controllo dei CIC e degli anticorpi antipertosse. In trattamento con eritrocina, l’abbassamento dei CIC e il contemporaneo aumento delle IgG antipertosse dimostrano che:

• i CIC erano costituiti da tossine-BB+Anticorpi anti-BB;
• il trattamento è efficace, perchè gli anticorpi liberi possono aumentare solo se cessa il passaggio di tossine nel sangue.

A questo punto il ruolo del Pediatra appare determinante:

1. per la possibilità di fare la diagnosi eziologica precoce di leucoencefalomielite tossi-infettiva da Bordetelle; diagnosi critica nei giovanissimi, perchè ne sarà condizionata tutta la loro vita. Sintomi di Neurite Ottica, sintomi di focolaio ostinato o ripetuto, parestesie alle estremità o deficit facciale, parestesie, tremori intenzionali, incontinenza degli sfinteri, iperriflessia tendinea, ariflessia degli addominali superficiali, diplopia, devono far pensare anche alla SM ^{( vedi note da 1 a 44 )}; impongono la ricerca dei CIC e degli anticorpi antipertosse, ripetuta anche durante gli intervalli liberi.
2. per la possibilità di instaurare una profilassi semplice ed efficace, capace di prevenire l’insorgenza della ingravescente disabilità.