La Fibromialgia è una malattia tossi-infettiva da Bordetella Pertussis. Dalle ricerche del Dr. Domenico Fiore risulta che Bordetella Pertussis, oltre che della pertosse infantile, è agente eziologico di molte gravissime malattie nell'adulto (SM, SLA, Parkinson, Miastenia). Per le leggi di precipitazione degli immunocomplessi e per il potere immunogeno delle tossine della Bordetella, dopo la pertosse, ad una nuova infezione non si ha precipitazione di immunocomplessi su mucosa e sottomucosa respiratorie: non si evoca il riflesso della tosse.
Bordetella Pertussis vive solo nell'Uomo: il suo nome giusto è Bordetella Hominis [ vedi Bordetella Hominis e Vaccini antipertosse ].
Dalle ricerche del Dr. Domenico Fiore risulta che, nella Fibromialgia, il trattamento antibiotico specifico precoce previene l'instaurarsi di disabilità; in tutti i casi, la terapia antibiotica specifica arresta la progressione della malattia.

Premessa
A metà ottobre 2004, rientrato da un breve periodo di assenza dalla sede, una signora mi ha chiesto per telefono se potevo essere utile ad una sua parente che soffriva da un certo tempo di "disturbi nervosi" di natura fino a quel momento non diagnosticata, malgrado la paziente fosse stata sottoposta a molti "accertamenti". Ho risposto che per accertare se potevo essere concretamente utile alla paziente, questa doveva sottoporsi alla ricerca degli anticorpi anti Bordetella Pertussis (BP).
L'esame, eseguito nella città della paziente, ha dato i seguenti risultati:
Ricerca anticorpi antipertosse

• Ac. Anti Haemo Agglutinina Filamentosa IgA = 0,182 D.O.
• Ac. Anti Haemo Agglutinina Filamentosa IgG = 0,781 D.O.
• Ac. Anti Tossina Pertussica IgA = 0,152 D.O.
• Ac. Anti Tossina Pertussica IgG = 0,473 D.O.

Le IgG anti H.A.Filamentosa (0,781 D.O.) dimostrano: infezione corrente/recente da Bordetella Pertussis in fase-R.
Solo quando per telefono mi è stato comunicato questo referto, mi è stato precisato che la paziente era affetta da FIBROMIALGIA.

Ho consigliato di ripetere la ricerca degli anticorpi anti Bordetella a Pesaro (vedi: Diagnosi di infezione da Bordetella; in www.domenicofiore.it). Ecco i risultati:

• Ac. Anti Bordetella Petussis IgG totali = 1,35 D.O., cut-off 0,66 D.O.; Assorbanza (VE) = 20.45 (positiva se uguale o superiore a 8.00 VE);
• Ac. Anti Bordetella Pertussis IgM totali = 0.36 D.O., cut-off 0.43 D.O.: VE = 8.37 (positiva già nel bambino se uguale o superiore a 8,00 VE; nell'adulto è positiva da 2,00 VE e dimostra infezione cronica);
• IgG anti H.A. Filamentosa = 0.58 D.O. (infezione in atto da BP provvista di fimbrie, virulenta e contagiosa, da 0.60 D.O.).

In conclusione: infezione cronica da Bordetella Pertussis.

La fibromialgia (Harrison: Principi di Madicina Interna. McGraw-Hill Libri Italia. Milano, 1995. Vol II, pag. 1936.), nota anche come fibrosite, è un'affezione di frequente riscontro che si caratterizza per la presenza di algie muscolo-scheletrche, rigidità, parestesie e facile affaticabilità. Colpisce più frequentemente le donne di età compresa fra 25/45 anni. Il termine fibrosite è improprio, poiché non si tratta di una malattia infiammatoria del tessuto connettivo. Attualmente si preferisce, quindi, il termine fibromialgia (FM). Molte ipotesi patogenetiche sono state proposte. La presenza di alterazioni della fase 4 del sonno (non- REM) è stata ipotizzata come elemento causale della fibrosite; infatti una sintomatologia di tipo fibromialgico può essere indotta in soggetti normali mediante disturbi della "fase 4" del sonno, ottenibili con il ricorso a un ronzio persistente, senza peraltro svegliare i pazienti. Gli studi del sonno negli individui con Fibromialgia hanno mostrato la presenza di un aspetto di tipo alfa e meno sonno REM, indicando che il sonno era disturbato; tuttavia, anche in pazienti con dolore cronico da altre cause possono essere rilevate anomalie simili. Nella patogenesi di tale patologia sono stati chiamati in causa anche fattori psicologici, alterazioni muscolari e disfunzioni del SN autonomo. Stress emotivi, malattie, interventi chirurgici, alterazioni tiroidee e traumi sono stati considerati come possibili agenti scatenanti la Fibromialgia. Questa malattia, inoltre, è stata descritta in alcuni pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da Parvovirus B 19 e malattia di Lyme. In quest'ultima, la fibromialgia persisteva malgrado l'adeguato trattamento antibiotico. Una migliore comprensione della FM necessita tuttavia di ulteriori studi.
La sintomatologia comprende dolore generalizzato e rigidità del Tronco, delle Anche e del Cingolo scapolare, anche se talora i pazienti riferiscono la presenza di disturbi diffusi e di ipostenia muscolare generalizzata. I soggetti con Fibromialgia hanno la sensazione di avere una tumefazione articolare; tuttavia l'esame obbiettivo non mostra anomalie. La rigidità è presente al mattino al risveglio, migliora durante la giornata, anche se in alcuni casi può protrarsi per tutto il giorno. i pazienti si sentono stanchi, talora esausti; si svegliano frequentemente durante la notte e riferiscono una certa difficoltà a prendere sonno. La sintomatologia viene esacerbata da stress di varia natura, dall'ansia, dal freddo, dall'umidità e dall'iperattività, mentre un certo giovamento viene riferito nei periodi di clima secco o caldo o durante le vacanze. Le patologie che più comunemente si associano alla Fibromialgia sono il colon irritabile, la vescica irritabile, la cefalea (anche di tipo emicranico) e la dismenorrea. Una sintomatologia di tipo fibromialgico compare anche in quei casi che vengono diagnosticati come "sindrome da fatica cronica".
Il segno clinico tipico di tale malattia è la presenza di specifici punti dolorasi ("tender points") che mostrano una notevole dolorabilità, rispetto alle zone immediatamente adiacenti. Essi vanno distinti dai "trigger poits" delle sindromi miofasciali; infatti la pressione su questi ultimi provoca la comparsa di dolore in zone più o meno vicine, mentre la pressione dei "tender points" induce dolore solo nel punto ove è stata esercitata. Il paziente può sobbalzare o presentare una contrattura dolorosa in seguito alla pressione sui punti dolorosi, ed essi sono costanti nel tempo per quanto riguarda la loro localizzazione. I più comuni punti dolorosi della Fibromialgia si trovano a livello dell'inserzione del muscolo Suboccipitale alla base del capo, della superficie anteriore dei processi trasversi di C5-C7, del punto mediano del bordo superiore del muscolo Trapezio, della Spina della Scapola vicino al bordo mediale dell'osso, della seconda giunzione costo-condrale, dell'epicondilo laterale, del quadrante superiore del Gluteo, della parte posteriore del Grande Trocantere, e dei cuscinetti adiposi mediali del ginocchio. una certa dolorabilità alla pressione della cute è talora presente, in particolare a livello della regione scapolare superiore. Noduli sottocutanei fibrositici sono a volte apprezzabili palpatoriamente in corrispondenza dei punti dolorosi; essi possono essere presenti nelle stesse aree anche in soggetti normali, ma la loro pressione no evoca alcun dolore.
La diagnosi di Fibromialgia si fonda sul riconoscimento della sintomatologia clinica. L'esame obbiettivo di articolazioni e muscoli è negativo e non vi sono alterazioni dei parametri bio-umorali. Nel 1990 l'Am. Coll. of Rheumatology ha fissato deicriteri diagnostici per la FM, secondo i quali la diagnosi di FM può essere posta in presenza di dolore diffuso di almeno 11 dei 18 punti dolorosi sopra descritti. Questi criteri sono sicuramente utili per selezionare i pazienti negli studi clinici; tuttavia, non tutti i pazienti fibromialgici li soddisfano. La Fibromialgia può associarsi all'artrite reumatoide o a connettiviti; attualmente, però, non si distingue più tra FM primaria e secondaria (concomitante ad altre malattie).
I pazienti vanno rassicurati sulla benignità della forma che non comporta evoluzioni deformanti, invalidanti, e non presenta un processo degenerativo. I salicilati e gli altri composti antiflogistici non steroidei migliorano solo parzialmente la sintomatologia; i corticosteroidi possono indurre lievi benefici locali e non dovrebbero essere usati in questi pazienti. Terapie locali come applicazioni calde, massaggi, infiltrazioni dei punti dolorosi con cortisonici e anestetici (lidocaina) e l'agopuntura consentono un miglioramento temporaneo della sintomatologia. L'uso dei triciclici, come amitriptilina (alla dose di 10-25 mg), doxepina (10-25 mg) o ciclobenzaprina (10-20 mg) in dose unica al momento di coricarsi, può garantire al paziente un sonno ristoratore e migliorare la sintomatologia clinica. Talora sono comunque necessarie dosi maggiori di tali preparati. Uno studio controllato ha dimostrato che una terapia combinata di alprazolam e ibuprofene è più efficace che i singoli farmaci in monoterapia. I pazienti possono anche trarre beneficio da esercizi di ginnastica aerobica e da una vita più serena. Mentre il trattamento della FM può essere efficace in alcuni pazienti, in altri la malattia risponde solo parzialmente alla terapia, e continua a mostrare un decorso cronico.

La Fibromialgia (Difetti congeniti del Metabolismo: Deficit di carnitina palmitoiltrensferasi - CPT II - Guida alle Malattie Rare - sigma-tau - pag. 263) è una patologia caratterizzata da dolori in tutto il corpo. Il dolore può iniziare gradualmente o avere un esordio acuto. Altri sintomi sono crampi muscolari, affaticabilità, rigidità muscolare, e sonno non ristorativo. La causa precisa di tale disturbo è ignota.
Per "sindrome fibrositica" (Willis Hurst: Medicina Clinica per il Medico Pratico - Masson, 1991. Pag 246) si intende una patologia reumatica extra-articolare di comune riscontro: Fibromialgia, Alterazioni della modulazione del dolore reumatico, Fibromiosite, Sindromi dolorose miofasciali.
E' caratterizzata dalla seguente sintomatologia:

• Dolorabilità cronica diffusa a livello muscolo-scheletrico e/o rigidità per più di tremesi.
• Dolorabilità elettiva in almeno sette dei quattordici punti grilletto.
• Abnorme sensibilità dolorifica della cute sovrastante le spalle.
• Sonno che non da riposo.
• Affaticabilità cronica.
• Mancanza di evidenze cliniche o laboratoristiche di malattie metaboliche, reumetiche o del tessuto connettivo.
  

La sintomatologia può esordire in seguito ad un evento emotivo stressante, quale un incidente automobilistico o un problema correlato all'attività lavorativa. Inoltre la sindrome può associarsi o complicare una malattia reumatica già diagnosticata come l'artrite reumatoide, la spondilite anchilopoietica o l'osteo-artrosi. I sintomi sono esacerbati dall'umidità, dal freddo, dal cambiamento di tempo, da sforzi fisici inusuali, dal persistere in una postura protratta e da stress emotivi. Un miglioramento temporaneo può verificarsi in seguito ad applicazioni di caldo (bagni caldi, docce, termoforo), a massaggi, agopuntura, esercizi fisici, miglioramento dello stato emotivo ed in seguito a sonni riposanti. La personalità di questi pazienti, caratterizzata da una particolare sensibilità, perfezionismo, da sintomi ansiosi e depressivi può incrementare la preoccupazione per la sintomatologia somatica perpetuando la sindrome fibrositica. Manifestazioni socio-psicologiche secondarie quali indennità finanziarie o bisogni emotivi non evidenziati sino ad allora e desideri (attenzione, simpatie e affetto) complicano il quadro clinico. I dolori muscolo-scheletrici sono diffusi (in più di tre regioni anatomiche), possono variare in intensità e sedi o tendere verso la cronicità. In genere sono interessate la regione posteriore del collo, le spalle e le regioni alte e basse della schiena. I pazienti lamentano spesso cefalea. Durante le riacutizzazioni i pazienti diventano intolleranti anche di semplici abiti che indossano e alla pressione esercitata sulle regioni colpite.
Il sonno tipicamente è leggero o non riposa; spesso il paziente durante il sonno manifesta a carico degli arti inferiori movimenti involontari quali scossoni o calci. Il sonno viene descritto dal paziente come non riposante. Il malato si risveglia al mattino lamentando dolori e rigidità come il giorno precedente o più intensi nonché stanchezza fisica. Tali sintomi tendono a scomparire con il trascorrere della mattinata ma si ripresentano verso la fine del pomeriggio e la sera.
I pazienti si affaticano facilmente anche eseguendo lavori di poca rilevanza, per cui le quotidiane attività domestiche o i lavori fisici durante l'attività lavorativa diventano gravosi e frustranti.
Il paziente tipico è una donna di età compresa tra i 20 e i 50 anni sebbene la malattia possa osservarsi anche nell'uomo. Il paziente durante la visita fatica a rilassarsi. La muscolatura è ben rappresentata sia da un punto di vista trofico che tonico. Non vi sono segni tipici di una patologia articolare. Nonostante il malato lamenti dolore e debolezza, è possibile evidenziare un ampio grado di mobilità assistita, se i movimenti vengono eseguiti con delicatezza. Alla digitopressione dei punti grilletto si evidenzia una abnorme sensibilità anche con una modesta pressione. Il paziente può manifestare una reazione di difesa come indietreggiare od opporsi all'esame delle zone interessate (segno del "salto"), e spesso conosce i punti di dolorabilità elettiva anche in sedi lontane dalla zona in esame. Un leggero pizzicotto sulla cute sovrastante la scapola produce dolorabilità o iperemia reattiva. La forza di presa è ridotta, variabile e mal sostenuta. L'esame della situazione mentale del paziente non evidenzia segni di depressione di rilevante importanza. Gli esami di laboratorio ematologici, urinari e biochimici, così come le indagini radiografiche non sono degni di nota.
La valutazione del sonno, in cliniche specializzate, può evidenziare al tracciato elettroencefalografico anomalie del tracciato alfa (7,5 - 11 Hz) non REM (non Rapid Eye-Movement) durante il sonno. Nei pazienti più anziani (45-65 anni) è più probabile osservare durante il sonno movimenti periodici involontari degli arti inferiori (ad inetervalli di 20-30 secondi) e tracciati EEG abbreviati e frammentati.
Diagnosi differenziali:

• Artrite Reumatoide (AR): la VES è elevata nell'AR e nei limiti della norma nella FM. L'emocromo è normale nella FM mentre nell'AR spesso si osserva una anemia normocromica normocitica. Il fattore reumatoide è negativo nella FM e positivo nell'85 % dei pazienti con AR. Non si evidenziano segni di artropatia nella FM mentre nell'AR sono tipici i reperti clinici e radiologici di una malattia articolare. Alcune volte i pazienti con AR possono presentare la tipica sintomatologia fibrositica in assenza di una malattia reumatica attiva.
• Lupus Eritematoso Sistemico (LES): i criteri diagnostici dell'American Rheumatism Association per il LES non comprendono il dolore muscolare, la rigidità o la facile affaticabilità. Nei pazienti fibrositici gli anticorpi anti-nucleo sono in genere assenti anche se nell'8 % dei soggetti può osservarsi una positività a basso titolo (1:80 o meno). Nel LES si riscontrano anticorpi contro il DNA nativo, basse concentrazioni sieriche di Complemento C3 e C4 che non si osservano nella fibrosite (FM).
• Polimiosite (PM): la transaminasi Glutamico-ossalacetica sierica (SGOT), la creatinfosfochinasi e le aldolasi risultano nella norma in corso di FM, mentre sono elevate nella PM.
• Ipotiroidismo: nell'ipotiroidismo si osservano elevati livelli di TSH e bassi tassi sierici di triiodotironina e di tiroxina, mentre gli indici della funzionalità tiroidea sono normali nella FM .
• Polimialgia reumatica (PMR): tale malattia viene differenziata dalla FM in base alla elevata velocità di eritrosedimentazione e alla peculiare risposta alla terapia steroidea.
• Disturbi Depressivi Maggiori (DPM). Caratteristiche tipiche di una stato depressivo sono: umore disforico con perdita di interessi e di piaceri, scarso appetito, calo ponderale, agitazione o ritardo psicomotorio, perdita dei valori, pensieri suicidi ricorrenti. Nella FM prevale la sintomatologia dolorosa non quella depressiva. L'analisi del sonno evidenzia nella sindrome depressiva una riduzione del tempo di insorgenza del sonno REM, mentre questo tipo di sonno risulta normale nella FM.
  

Riassumendo: nella sintomatologia della Fibromialgia (FM), accanto alla mialgia troviamo una costante e ben definita alterazione del sonno.

Sonno fisiologico (www.benessere.com/salute/cose_sonno.htm ). Tutto quello che oggi si conosce sul sonno è stato scoperto grazie a particolari esami basati sul monitoraggio delle onde cerebrali, sull'elettroencefalogramma che registra l'attività elettrica del cervello, attraverso l'elettro-oculografia che registra i movimenti oculari e con l'elettromiografia che rileva i movimenti muscolari. Si è visto che il sonno non è uguale per tutta la sua durata ma è caratterizzato dalla presenza di due fasi principali: la fase non-REM (sonno ortodosso), la fase REM (sonno paradosso). Il termine REM deriva dal fatto che durante tale fase gli occhi si muovono con movimenti ritmici rapidi (dall'inglese Rapid Eye Movements = movimenti oculari veloci). In questa fase, che si verifica normalmente 4 o 5 volte per notte, si fanno sogni molto intensi. Il termine sonno paradosso deriva dal fatto che l'elevata attività cerebrale e i rapidi movimenti oculari che caratterizzano questa fase sono in contrasto con il grado di generale rilassamento muscolare. Durante la notte si verificano diversi cicli del sonno della durata di 90 - 100 minuti caratterizzati dal passaggio attraverso vari stadi del sonno e la fase REM.

• Stadio 1: l'attività cerebrale rallenta e le onde alfa dell'EEG, che sono tipiche dello stato di veglia in rilassamento ad occhi chiusi, vengono sostituite da ondulazioni abbastanza regolari;
• Stadio 2: "sonno leggero": in questo stadio prevalgono le onde con brevi esplosioni di attività cerebrale, "fusi del sonno".
• Stadio 3 "sonno profondo": le onde cerebrali diventano lente e grandi. E' il primo sonno vero e dura circa la metà del tempo totale del sonno.
• Stadio 4 "sonno profondo effettivo": è quello del sonno più profondo, quando il nostro organismo si rigenera. Le onde corrispondenti all'attività cerebrale di questo momento sono piuttosto lente.
  

Le fasi di sonno REM della durata di circa 15 minuti, sono caratterizzate da sogni intensi e da movimenti oculari ritmici e rapidi. Nel corso della notte diminuiscono progressivamente le fasi di sonno profondo e aumentano di durata e di intensità le fasi REM. Un giovane adulto arriva al sonno REM più o meno novanta minuti dopo l'addormentamento; questa fase, che si ripete all'incirca ogni due ore, dura sempre un po' di più fino ad arrivare al momento più lungo che precede il risveglio.
I vari studi fatti sul sonno concordano nell'affermare che sia il sonno REM che quello non-REM sono necessari per essere in buona salute, ma ancora non si conosce bene il ruolo specifico di ognuno. Sappiamo che durante il sonno non-REM si ha una produzione elevata dell'ormone della crescita che è vitale per la salute fisica, mentre nel sonno REM aumenta il flusso sanguigno verso il cervello e questo è utile per la salute mentale. Se una persona è disturbata in fase REM o nel momento di sonno profondo (stadio 4), facilmente presenta sintomi di stress e di nervosismo.

Discussione
La turba costante e specifica del sonno e la positività della ricerca di anticorpi anti Bordetella Pertussis mi hanno fatto pensare alla Tossina Citotracheale (Dermonecrotica) che "è identica allo sleep-promoting factor isolato dal sistema nervoso dei mammiferi (Mandell, Douglas, Bennett: Malattie Infettive ad Eziologia Batterica. Trattato di Malattie Infettive. IV edizione. Churchill Livingstone - Momento Medico, Salerno 1999. Pag. 255.)". Vediamo in particolare.
"La Citotossina Tracheale (TCT) è una componente delle specie Bordetella scoperta per la sua capacità di causare ciliostasi, di inibire la sintesi di DNA ed infine di uccidere le cellule epiteliali tracheali in vitro. La tossina appare essere un tetrapeptide disaccaride derivato dal peptidoglicano ed è chiaramente in rapporto con molecole con attività simili di altri batteri Gram- ed è identico allo "sleep-promoting factor" isolato dal sistema nervoso dei mammiferi (Kookson B.T., Cho H.L., Herwaldt L.A., et Al: Biological activities and chemical composition of purified tracheal cytotoxin of Bordtella Pertussis. Infect. Immun. 1989; 57: 2223. --- Joannsen L., Rosenthal R. S., Martin S.A., et Al. : Sonnogenic activity of O-acetylated and dimeric muramyl peptides. Infect. Immun. 1989; 57: 2726- 32). Dati recenti suggeriscono che l'azione della TCT possa coinvolgere la produzione di Interleuchina-1 ed ossido nitrico". "La produzione dei fattori di virulenza di BP è regolata in vari modi differenti. In primo luogo, i microrganismi subiscono un evento genetico chiamato da Leslie e Gardner variazione di fase con conseguente perdita di molti dei fattori di virulenza noti oltre che di varie altre proteine indefinite della membrana esterna. Tale variazione di fase avviene con una frequenza di 1 ogni 10^-4 - 10^-6 generazioni e risulta da uno specifico frame shift del DNA (cambiamento, rotazione nella struttura del DNA) dovuto ad inserzioni di un singolo nucleotide nell'operone bvg (conosciuto pure come vir ). Un fenomeno similare conosciuto come modulazione fenotipica, si verifica come risposta ai cambi ambientali quali la temperatura o il contenuto chimico del mezzo, ed è reversibile. Questo processo di adattamento è mediato dai prodotti dell'operone bvg, che sono esempio di un sistema a due componenti sensibile all'ambiente utilizzato da altri batteri. L'espressione di fattori di virulenza è regolata dall'operone bvg in modo tale che l'ingresso nell'ospite possa indurre la produzione di componenti richieste al mantenimento e alla determinazione della malattia ".

"L'infusione intraventricolare di estratti (di sleep-promoting factor) purificati tramite scambio ionico e gel-filtrazione induce nei conigli un eccesso di sonno a onda lenta per 5-10 ore (Krueger J.M. - Pappenheimer J.R. - Karnovsky M. L.: Sleep-promoting factor S: purification and properties. Proc Natl Accad Soc U S A. 1978 October 75(10): 5235-5238 - In: www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=336301 )".

In una tossi-infezione cronica da Bordetella Pertussis se, per modulazione antigenica-fenotipica (vedi capitolo relativo), il ceppo batterico infettante produrrà prevalentemente (non solo) tossina citotracheale-dermonecrotica (TCT-DNC), questo tetrapeptide si fisserà ai recettori dello sleep-promoting factor senza produrre la fisiologica induzione della fase 4 del sonno: si avranno le turbe del sonno caratteristiche della FM. Tanto basta per spiegare le turbe del sonno che caratterizzano la Fibromialgia.

Tutti gli altri sintomi, presenti in misura variabile da caso a caso nei vari pazienti, si possono spiegare con le azioni patogene delle tossine pertussiche?
Vediamo se possiamo rispondere affermativamente anche a questo quesito.

Azioni Patogene delle principali Tossine Pertussiche
In una Bordetella Pertussis tra proteine, acidi nucleici, proteoglicani, lipidi e lipopolisaccaridi si calcola che ci siano più di tremila antigeni (Vierucci A. et Altri: Le vaccinazioni in Pediatria. Editrice C.S.H., Milano, 1993. 113). Le principali tossine sono:
La TOSSINA PERTUSSICA (PT) o Lymphocitosis Promoting Factor (LPF). E' costituita da due parti (2 Domini):

• il Dominio-A provoca: ADP-ribosilazione della proteina G-inibitrice (Gi ), attivazione di fosfolipasi, attivazione di canali ionici. L'ADP-ribosilazione delle proteine Gi interferisce con il metabolismo del glutammato (i recettori metabotropici del glutammato sono collegati ai sistemi effettori proprio tramite le proteine G) e con la riparazione delle frequenti piccole rotture del DNA. L'adenilatociclasi endocellulare (non più inibita dalla Gi) produce aumento dell'AMP-c, alterazione dei flussi ionici transmembrana (impossibilità ad aprire i canali del K+) e secrezione attiva di elettroliti e di fluidi.
• il Dominio-B: si fissa alla superficie delle membrane neuroepiteliali; produce esposizione di determinanti antigenici estranei (lo stesso Dominio-B) ed esternalizzazione di determinanti antigenici propri prima non esposti (Ags-HLA di II classe); induce attivazione piastrinica.
  

La PT-LPF è potente attivatore policlonale aspecifico timo-indipendente dei linfociti-B, che finiscono per produrre anticorpi, non solo contro la B. Pertussis, ma anche contro altri agenti infettivi con i quali il soggetto sia venuto precedentemente a contatto (IgG anamnestiche, a bassi titoli); sui linfociti-T è un potente mitogeno e induce citotossicità oltre che verso cellule estranee anche verso cellule proprie (autocitotossicità). Questa autocitotossicità porta alla demielinizzazione nella SM: i linfociti-T, preliminarmente attivati a livello sistemico dal LPF, nelle placche vengono a contatto con il tessuto nervoso (oligodendrociti contenenti la mielina) e diventano autocitotossici. Non si ha demielinizzazione nelle neuropatie senza placche, perché manca il contatto diretto linfociti-T / mielina, che si stabilisce solo in sede di placca.
La PT attiva le fosfolipasi che, tagliandoli da fosfolipidi di membranja (soprattutto acido arachidonico), producono gli "eicosanoidi". Esistono 4 classi principali di eicosanoidi: prostaglandine, prostacicline, tromboxani e leucotrieni. Gli eicosanoidi hanno un ruolo importante nel dolore, nella febbre e nell'infiammazione, influenzando la contrazione della muscolatura liscia. l'aggregazione delle piastrine e partecipando alle risposte al dolore e ai processi infiammatori.

Il LIPOPOLISACCARIDE (LPS) è forte attivatore policlonale aspecifico timo-indipendente dei linfociti B; innesca la reazione bi-direzionale tra macrofagi e linfociti T-helper (produzione di gamma-interferon e Interleuchina-2); esalta l'attività fagocitaria, microbicida e citocida dei macrofagi; nell'adulto, il suo passaggio protratto nel sangue induce sintesi prolungata e ciclica di IgM, in associazione (talvolta in alternativa) alle IgG. "Quando viene confrontato con quelli di altri microrganismi Gram-, il Lipopolisaccaride della Bordetella presenta varie caratteristiche degne di nota. E' eterogeneo, con due forme principali che differiscono nel contenuto di fosfato delle porzioni di acido 3-desossi-2-octulosonico. Mentre il materiale (il LPS) non frazionato possiede gli effetti abituali del LPS (induzione di produzione di Interleuchina-1, febbre, ipotensione, reazione di Schwartzman), la distribuzione di tali attività nelle varie frazioni è insolita: il Lipide X (non quello A) è pirogenico ed è molto attivo come adiuvante (Mandel: Op. Cit.)"

La TOSSINA DERMONECROTICA-CITOTRACHEALE (TDN-TCT), nota anche come "tossina letale nel topo", produce inibizione di ATPasi Na+ e K+ dipendenti (enzima che regola l'apertura dei canali ionici del K+). Nei neuroni, l'ATPasi: fornisce energia alla pompa ionica che trasporta tre ioni Na fuori e due ioni K dentro la cellula; fornisce l'energia per il trasporto di zuccheri e aminoacidi dentro la cellula. La TDN è specificamente tossica per le cellule ciliate (tali sono embriologicamente i neuroepiteli) in cui blocca la sintesi del DNA (meccanismo sconosciuto). Per questa citotossicità sulle cellule delle alte vie respiratorie è chiamata anche "Tossina Citotracheale" (TCT). La TDN-TCT è una esotossina che esplica le sue azioni patogene più evidenti nelle immediate vicinanze del sito di produzione: provoca forte e prolungata vasocostrizione, che porta fino alla necrosi ischemica del tessuto non più irrorato. Oltre alla caratteristica azione dermonecrotica (da cui deriva il nome), la TDN-TCT provoca produzione di ossido nitrico e, anche sperimentalmente, mancata ossificazione dei turbinati per alterazione del metabolismo del calcio e per inibizione degli osteoblasti. "La TDN si libera dalla cellula batterica insieme ad alcune vescicole (visibili al microscopio elettronico) che si formano sulla membrana batterica ed a spese della medesima". E' identica allo sleep-promoting factor dei mammiferi (vedi sopra). La TDN-TCT non viene prodotta sempre e da tutti i ceppi di Bordetella Pertussis: per "modulazione antigenica-fenotipica" questa tossina viene prodotta a periodi, solo da alcune generazioni di Bordetelle, non da tutte le generazioni successive. Questo significa che la TDN-TCT non sarà in causa in tutti i pazienti e non sarà in gioco in tutte le fasi della malattia.
Il FATTORE STROMATO-ADESIVO DI PILLEMER (SPA) si fissa in modo irreversibile al glicosfingolipide GM1 (stromi dei globuli rossi; membrana dei neurroepiteli), che agisce come recettore di superficie e contribuisce al legame della cellula alle altre cellule e al medium extracellulare. Potrebbe spiegare gli anticorpi anti-GM1 della SLA (rivolti contro i glicosfingolipidi di membrana "modificati antigenicamente " dalla presenza del fattore SPA).
ADENILATOCICLASI (ADN-c). È una tossina batterica diversa dall'ADN-c delle cellule eucariote (La Placa M.: Microbiologia Medica. Esculapio, 1995. 146-148). Si fissa ai neuroepiteli tramite un recettore di membrana specifico, il GM1. Quando l'ADN-c pertussico si fissa alle cellule eucariote attiva una ADP-ribosil-trasferasi, che, in presenza di Ca++, viene attivata dalla Calmodulina endogena e provoca aumento eccessivo di AMP-ciclico. L'aumento del Calcio intracellulare (indotto dall'AMP-c e dalle reazioni di ADP-ribosilazione) attiva la NO-sintetasi calcio-dipendente con produzione di monossido di azoto. La B. Pertussis produce anche una seconda ADN-c (prodotta esclusivamente dalla Bordetella) che inibisce la fagocitosi dei neutrofili (meccanismo sconosciuto).
EMOLISINA PERTUSSICA (La Placa: Op. Cit. -:340). È un complesso lipidico (contenente ornitina) dotato di attività emoagglutinante. Dopo la rimozione di una porzione della molecola lipidica (acido esadecanoico), diventa una emolisina (è responsabile dell'alone di emolisi che circonda le colonie pertussiche sviluppate su agar-sangue).

Oltre ai sintomi cardinali prodotti dalla TCT-DNC (turbe del sonno), dal LPS e dalla attivazione delle Fosfolipasi (mialgia), a seconda che il ceppo di Bordetella infettante produca più di una o più di un'altra tossina, nella Fibromialgia si avranno i sintomi che la singola tossina produce (sintomi secondari). La patogenesi dei singoli sintomi emerge dalle azioni patogene delle varie tossine ed è stata descritta in dettaglio in www.domenicofiore.it alle voci: Sclerosi Multipla, Sclerosi Laterale Amiotrofica, Miastenia Grave, Parkinson, Moya-Moya.

A confermare che nelle tossi-infezioni croniche da Bordetella Pertussis (che ormai sarebbe più giusto chiamare: Bordetella Hominis) si hanno 'sintomi cardinali' e 'sintomi secondari' diversi a seconda che il ceppo di Bordetella infettante produca più di una o di un'altra tossina, avevo appena ultimato lo studio della Fibromialgia quando è capitato alla mia osservazione un caso di "Sindrome da Fatica Cronica" (FCS).
Una giovane donna da anni soffre di " astenia progressivamente ingravescente anche per un'attività fisica normale ". A settembre 2001 le viene fatta diagnosi di "fatica cronica". Permanendo l'alternarsi di lunghi periodi di grave disagio fisico e mentale a brevi periodi di relativo benessere (come quello attuale), per suggerimento di un suo amico già affetto da sclerosi multipla (per esperienza personale favorevole, conosceva i risultati delle mie ricerche), a fine ottobre2004 la paziente fa eseguire dal Laboratorio dell'O.C. di Pesaro la solita ricerca degli anticorpi anti Bordetella.
Ecco il referto (sua lettura razionale in: Diagnosi Eziologica di Infezione da Bordetella - www.domenicofiore.it ).

IgG anti Bordetella Pertussis totali 9,00 VE (positivo da 8,00 VE ); IgM anti Bordetella Pertussis totali 1,00 VE (negative); IgA anti H.A.Filamentosa 0,17 D.O.; IgA anti Tossina Pertussica 0,22 D.O. -
La netta positività delle IgG totali dimostra una re-infezione genericamente recente.
La negatività delle IgM (nell'adulto sono prodotte solo per passaggio contingente, attuale, di Lipopolisaccaride pertussico) e delle IgA anti H.A-Filamentosa dimostrano che alla data dell'esame non era in atto una infezione pertussica.
Le IgA anti Tossina pertussica a 0,22 D.O. ci dicono. però, che l'infezione era in atto quattro-cinque mesi prima. Infatti, se lo stimolo antigenico cessa, le IgA specifiche (nel nostro caso: IgA anti Bordetella) vengono prodotte al massimo per sei-sette mesi. In un diagramma, mettendo sulle ordinate la D.O. (0.30) e sulle ascisse i mesi di decremento con D.O. tendente a zero (sette mesi), vediamo che il valore 0.22 D.O. dimostra infezione in atto 4-5 mesi prima della data dell'esame.
La paziente conferma che è in relativo benessere da 3-4 mesi.

La "sindrome da fatica cronica" (www.umbertotirelli.it/fatica.html) è definita dalla presenza delle seguenti condizioni:

1. stanchezza cronica persistente per almeno sei mesi, che non è alleviata dal riposo, che si esacerba con piccoli sforzi, che provoca una sostanziale riduzione dei livelli precedenti delle attività occupazionali (sociali o personali);
2. devono essere presenti quattro o più dei seguenti sintomi (anche questi presenti per almeno sei mesi): disturbi delle memoria e della concentrazione così severi da ridurre sostanzialmente i livelli precedenti delle attività occupazionali e personali; faringite; dolori delle ghiandole linfonodali cervicali e ascellari; dolori muscolari e delle articolazioni senza infiammazione o rigonfiamento delle stesse; cefalea di tipo diverso da quella eventualmente presente in passato; sonno non ristoratore; dopo esercizio fisico, debolezza che perdura almeno 24 ore.

Ovviamente devono essere escluse tutte le condizioni mediche che possono giustificare i sintomi del paziente, per esempio: ipotiroidismo, epatite B o C cronica, tumori, depressione maggiore, schizofrenia, demenza, anoressia nervosa, abuso di sostanze alcoliche, obesità. Complessivamente si può affermare che questa patologia debilitante perdura in molti pazienti per diversi anni, mentre in altri spontaneamente o con l'intervento farmacologico tende a migliorare nel tempo. Vi sono anche casi guariti ed altri hanno avuto un notevole beneficio dai trattamenti adottati. I pazienti sono solitamente giovani e donne con un'età media intorno ai 35-40 anni. La CFS è praticamente assente begli anziani (oltre 65-70 anni), ma vi è qualche caso pediatrico.
La causa della Sindrome da Fatica Cronica non è stata ancora identificata, ma emerge sempre più chiaramente che la CFS contiene patologie di diversa natura eziopatogenetica ed è associata ad alterazioni neuro-endocrinologiche o muscolari che ne sostengono i sintomi (www.digilandfer.libero.it/medicinadelpi/med. sindr da fatica cronica. htm).
Come in tutte le altre forme cliniche di tossi-infezione da Bordetella (Sclerosi Multipla, Sclerosi Laterale Amiotrofica, Miastenia Grave, Morbo di Parkinson, descritte in www.domenicofiore.it ), gli ultimi due casi presentati (uno di Fibromialgia; uno di Sindrome da Fatica Cronica) dimostrano che, in tutti i pazienti:

• la malattia potrà essere "remittente", "recidivante", "primitivamente o secondariamente progressiva", a seconda che le re-infezioni da Bordetella siano transitorie, recidivanti, primitivamente o secondariamente croniche;
• nel singolo paziente, la sintomatologia prevalente (sintomi cardinali) e la sintomatologia comitante (sintomi secondari) dipendono dal fenotipo di Bordetella infettante (dalla diversa produzione qualitativa e quantitativa di tossine pertussiche).