AUTOIMMUNITA'
Aggiornamento 15 ottobre 2007

La tiroidite di Hashimoto (classica malattia autoimmune organo-specifica) è spesso associata ad altre patologie di presunta origine autoimmune quali l'anemia perniciosa, la sindrome di Sjogren, l'epatite cronica attiva, il lupus eritematoso sistemico (prototipo delle malattie autoimmuni non-organo specifiche), l'artrite reumatoide, il morbo di Addison non tubercolare, il diabete mellito e lo stesso morbo di Basedow-Graves e Sindromi Poliendocrine.

Le associazioni, le forme miste (intermedie), l'anatomia patologica, dimostrano che tra le malattie autoimmuni organo-specifiche e quelle non organo-specifiche ci sono molti punti in comune. Finora però, non è stato individuato un "fattore individuale determinante" (il carattere individuale) per il quale lo stesso "fattore esogeno scatenante" condiziona, di volta in volta, l'insorgenza di una forma organo o non-organo specifica.

Studiando le neuropatie da Bordetella Pertussis emerge che, nell'Uomo e negli animali, lesioni organo-specifiche con precipitazione di immunocomplessi (placche) insorgono nel SNC solo nei soggetti con Astrociti produttori di Antigeni-HLA di II classe (Ags-HLA di II cl.), non si formano nei soggetti con Astrociti non-produttori di Antigeni-HLA di II classe.

Studiando la Tiroide, è stato dimostrato che le cellule tiroidee di pazienti con tiroidite autoimmune esprimono sulla loro membrana Antigeni-HLA di classe II, non espressi dalle cellule tiroidee di individui sani (www.sitri.it/tiroidite/tiroidite.html ).

Dall'immunologia sappiamo che l'adesione dei leucociti all'endotelio, nei siti di flogosi, si estrinseca in un processo multifase coinvolgente:

·        una fase iniziale di legame instabile, mediato dalle selectine endoteliali (indotte dai mediatori delle flogosi), seguita dall'attivazione delle integrine leucocitarie (indotta da mediatori pro-infiammatori prodotti dall'endotelio o dai tessuti circostanti infiammati).

·        Lo sviluppo di una adesione stabile, che richiede un ulteriore legame tra specifiche molecole di adesione leucocitarie (LFA-1) e delle cellule immunocompetenti circolanti (Alf-4-Integrine = VLA-4), da una parte; e specifiche molecole di adesione endoteliali (ICAMs o VCAM-1, rispettivamente), dall'altra. Questa seconda fase è piuttosto complessa; richiede che ci sia: 1) una attivazione sistemica dei Linfociti-T; 2) la presentazione ai Linfociti-T-attivati dell'antigene estraneo (tossina) da parte delle APCs tissutali. 

Attivazione sistemica dei Linfociti-T.  La Tossina Pertussica è potentissimo attivatore e mitogeno dei Linfociti-T. In laboratorio, in presenza di Antigen Presenting Cells, questa tossina: dopo due-tre giorni di incubazione rende i linfociti-T  "citotossici" (uccidono cellule "allogeniche", estranee); dopo tre-quattro giorni di incubazione rende i Linfociti-T  "autocitotossici"  (uccidono cellule "singeniche", proprie).

Presentazione dell'antigene estraneo (tossina) ai Linfociti-T-attivati da parte delle APCs tissutali.  Le molecole di adesione stabile sono espresse dai linfociti-T-attivati quando, in un sito d'infiammazione, nelle "pieghe" degli Antigeni-HLA di II classe venga loro presentato un antigene estraneo processato. La presentazione degli antigeni estranei ai linfociti-T è operata da cellule, specifiche dei vari tessuti, denominate Antigen Presenting Cells (APCs) ed è subordinata ad una adesione specifica dei linfociti-T alle APCs.  La specificità della adesione dei linfociti-T alle cellule APCs  è mediata dal "complesso TCR-CD3" [cioè, dal complesso costituito da CD3 (antigene di superficie che caratterizza lo stadio di differenziazione cellulare, "Cluster of Differentiation") e dal T-Cell Receptor dei linfociti-T]. Con questo "complesso" il linfocita-T riconosce il peptide antigenico estraneo nel contesto degli Antigeni-HLA di II classe esposti dalle APCs. Solo se c'è stato questo riconoscimento, il linfocita-T espone anche la seconda molecola di adesione e si arriva alla adesione stabile (adesione stabile delle cellule immunocompetenti circolanti, linfociti e macrofagi, agli endoteli vasali); i Linfociti-T-attivati vengono a contatto con l'antigene estraneo nel contesto degli antigeni specifici del tessuto in cui l'adesione stabile si verifica: insorge autocitotossicità dei Linfociti-T e produzione di anticorpi rivolti sia contro l'antigene estraneo, che contro gli antigeni tessuto-specifici delle APCs (autoanticorpi); questi autoanticorpi attaccano tutte le cellule con quegli antigeni di membrana (tutte le cellule tessuto-specifiche anche se non presentano l'antigene estraneo).

                                             Insorge   autoimmunità.

Individuato il "carattere individuale" che spiega l'Encefalite Allergica Sperimentale negli animali, la Sclerosi Multipla, la Sclerosi Laterale Amiotrofica, le Tiroiditi autoimmuni (presenza di APCs locali produttrici di Ag-HLA di II cl.), per capire l'autoimmunità dobbiamo pensare che il fenotipo "APCs tissutali specifiche produttrici, o non-produttrici, di Ags-HLA di II cl."  non sia ristretto al solo SNC e alla Tiroide; dobbiamo aspettarci, cioè, che in ogni organo le APCs locali (tessuto-specifiche) possano essere produttrici, o non-produttrici, di Ags-HLA di II cl., condizionando la possibilità che in quell'organo si verifichino, o no: "adesione stabile" tra endotelio e cellule immunocompetenti circolanti; piccoli stravasi di sangue; aggressione del tessuto organo-specifico da parte dei linfociti-T autocitotossici e produzione di autoanticorpi rivolti contro l'antigene estraneo (tossina) e contro gli antigeni tissutali abitualmente non esposti.

In un soggetto con difetto della barriera muco-ciliare (condicio sine qua non), l'infezione da agente infettivo dotato di forte potere attivatore policlonale aspecifico dei linfociti-B e mitogeno sui linfociti-T (Lymphocytosis Promoting Factor e Lipopolisaccaride Pertussico, ad esempio) indurrà nei linfociti e nei macrofagi attivazione e mitogenesi fino all'autocitotossicità.

Nel soggetto in cui le APCs locali (tessuto-specifiche) siano produttrici di Ags-HLA di II classe, in uno o più organi si verificheranno: "adesione stabile" tra endotelio e cellule immunocompetenti circolanti; piccoli stravasi di sangue; aggressione del tessuto organo-specifico da parte dei linfociti-T autocitotossici e produzione di autoanticorpi rivolti contro gli antigeni tissutali abitualmente non esposti e contro l'antigene estraneo (tossina) che su quelle cellule viene "presentato" ai Linfociti-T-attivati.                   

                                             Potremo avere:

A)    Nei soggetti  in cui le APCs tissutali di un dato  organo siano produttrici di Ags-HLA di II classe: i CIC  "irriteranno"  le pareti dei piccoli vasi sanguigni; gli endoteli microvasali esporranno le molecole di adesione; le APCs locali esporranno l'antigene esogeno (le tossine batteriche) nel contesto degli antigeni-HLA di II classe; si arriverà ad una "adesione stabile"; seguirà la precipitazione dei CIC ed il contatto diretto delle cellule-T (diventate autocitotossiche) con le cellule specifiche di quell'organo; si verificheranno: - depositi di CIC; - produzione di Citochine; - infiltrati linfomonocitari; - "contatto diretto"  di linfociti attivati con gli antigeni di membrana di cellule normalmente non  "esposte" .   Avremo autocitotossicità e autoanticorpi rivolti contro quell'organo: 'Malattie Autoimmuni Organo-specifiche' (Sistema Nervoso Centrale, nella Sclerosi Multipla; Tiroide, nella Tiroidite di Hashimoto e nel Morbo di Basedow; Timo nella Miastenia Grave; Sinovia, nella Artrite Reumatoide; Cute, nel Pemfigo; Paratiroidi; Surrene; Pancreas; Stomaco).

B)     Nei soggetti  in cui, in più di una ghiandola endocrina, le APCs tissutali siano produttrici di Ags-HLA di II classe, per le condizioni anatomiche favorevoli a frequenti rallentamenti del flusso ematico (vedi: anatomia delle ghiandole endocrine) i fenomeni descritti al precedente punto-A  favoriranno la precipitazione dei CIC ed il contatto diretto delle cellule-T (diventate autocitotossiche) con gli epiteli ghiandolari: si potranno avere le "Sindromi Poliendocrine".

C)    In soggetti in cui le cellule APCs tissutali (fisse) non siano produttrici di Ags-HLA di II classe: non si avrà precipitazione dei complessi immuni circolanti; non si verificheranno contatti diretti delle cellule immunocompetenti attivate con gli antigeni di cellule abitualmente non esposte. Avremo le "Malattie Autoimmuni Non Organo-specifiche" (LES, Lupus Eritematoso Sistemico; MGUS, Gammopatie monoclonali).

D)    In soggetti in cui le APCs di alcuni distretti espongono gli Antigeni-HLA di II classe solo in risposta a fortissimi stimoli irritativi (vedi: responder e non-responder; genetica e fattori influenzanti l'entità della risposta immune), avremo "Malattie Autoimmuni Miste (Intermedie)", nelle quali, accanto ai sintomi caratteristici delle forme non-organo specifiche (CIC; autoanticorpi), ci sarà il danno autoimmune di un tessuto non specifico d'organo (Connettiviti; Vasculiti; Sclerodermia; Psoriasi).

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Dall'Immunologia Generale (Dammacco: 24-25; Bach: 236-242 ) sappiamo che:

In presenza di Papaina, una Ig monomerica si scinde in due tipi di frammenti:  - due frammenti Fab (Fragmenti antigen binding) in ciascuno dei quali è localizzato un sito di combinazione con l'antigene;  - un Frammento Fc (Fragment Crystallizable) che risulta responsabile di numerose funzioni effettrici (attivazione della via classica del Complemento; distribuzione delle Immunoglobuline nei vari compartimenti dello organismo; attraversamento della barriera placentare; catabolismo dell'intera molecola).

Ognuno dei due bracci del Fab è costituito dalle frazioni variabili sia delle catene leggere che delle catene pesanti (Bach: 236-242); quindi, dobbiamo aspettarci che ogni braccio costituisca un sito combinatorio per un "suo" antigene (antigene che può essere diverso, ma di poco distante da un altro presente sulla stessa membrana cellulare). 

Questi dati dimostrano che le Immunoglobuline "native", avendo due siti combinatori per l'antigene, possono essere "bivalenti" anche nel senso che possono fissarsi  a due antigeni diversi se presenti sulla membrana di una stessa cellula. Un autoanticorpo, quindi, può avere su un braccio il sito combinatorio per gli antigeni tossinici (presentati dalle APCs locali nel contesto degli antigeni tissutali specifici); sull'altro braccio il sito combinatorio per il tessuto diventato autoantigene (antigeni tissutali specifici).

Se questo è vero, nelle malattie autoimmuni tessuto- od organo-specifiche non si troveranno nel siero tutti gli anticorpi anti Bordetelle prodotti dal Paziente, perché gli autoanticorpi prodotti, contenendo su un braccio del Fab il sito combinatorio anti Bordetelle e sull'altro braccio il sito combinatorio per l'autoantigene tissutale, si fisseranno quasi tutti ai tessuti e non saranno evidenziati dall'esame di Pesaro (in questi malati, potranno non esserci anticorpi totali, IgG e IgM, anti Bordetelle  liberi).

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              Caso clinico

L. A., 60 anni, dall'età di 14 anni soffre di "Poliartrite"; da 12 anni (dal 1985) è affetta da tiroidite autoimmune; dal 2000 è diabetica (diabete tipo 2); è stata sottoposta a 5 interventi chirurgici (tonsillectomia, appendicectomia, 2 safenectomie; ragadi anali).

Da quando è in menopausa (da 10 anni) soffre di arrossamento e gonfiore cutaneo da leggerissimo sfregamento (variante del fenomeno di Koebner: psoriasi a placche) e di notevole fotosensibilità; insufficienza venosa agli arti inferiori; endocardite.

Il 09-10-2007 il Reumatologo di un Ospedale zonale certifica:

-         Connettivite non classificabile

-         Componente fibromialgica

-         Dismetabolismo diabetico

-         Ipocondria

-         Tiroidite autoimmune

Sintetizzando, la Paziente è affetta da:

·        Sindrome poliendocrina (tiroidite; diabete)

·        Fibromialgia

·        Poliartrite

·        Connettivite (fenomeno di Koebner)

·        Vasculiti (cuore e arti inferiori)

·        Obesità  

Il 07-10-2007, la Paziente (ha letto su Internet i risultati delle mie ricerche sulla Fibromialgia) fa effettuare nel suo siero la ricerca degli anticorpi anti Bordetella.

La ricerca (eseguita dall'O.C. di Pesaro) dimostra:

·        Ac totali molto bassi (IgG = 6,17 D.O.; IgM = 1,296 D.O.)

·        Ac anti H.A.Filamentosa = 1,30 D.O. (positivo da 0,30 D.O.)

Questo referto conferma puntualmente la validità delle premesse teoriche che ho riassunto sopra.

A parte le IgA, tutte le altre classi di Immunoglobuline sono "impegnate" con la componente tessuto- e organo-specifiche (autoanticorpo): si trovano poche o niente IgG e IgM anti Bordetelle libere (evidenziabili con la metodica Pesaro).

Le IgA non hanno componente autoimmune (sono solo anti Bordetelle, perché la H.A.Filamentosa non viene presentata nel contesto di antigeni tessutali dell'Ospite); non si fissano ai tessuti del paziente: nel caso in esame, le IgA anti H.A.Filamentosa sono altissime (1,30 D.O.), dimostrando infezione in atto da Bordetelle in fase-S (massima virulenza e contagiosità).

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