morbo di parkinson - parkinsonismi

Morbo di PARKINSON - PARKINSONISMI
(Aggiornato al febbraio 2008)

Attenzione: un riassunto di facile lettura è disponibile a questa pagina

I risultati degli studi del Dr. Fiore sono confermati da una ricerca indipendente, pubblicata nel Sito Italiano sulla Malattia di Parkinson

Dalle mie ricerche (http://www.domenicofiore.it/) risulta che, nell'Adulto, le infezioni da Bordetella producono forme cliniche di malattia diverse a seconda di "fattori individuali" specifici di organo e/o di tessuto. Nella Sclerosi Multipla ci sono gli Astrociti produttori di Antigeni-HLA di II classe; la Sclerosi Laterale Amiotrofica si ha con Astrociti non-produttori di Antigeni-HLA di II classe; la Miastenia Grave si sviluppa in soggetti con residui di Timo; l'Artrite reumatoide si ha in soggetti con Antigen Presenting Cells (APCs) sinoviali produttrici di Antigeni-HLA di II classe; l'Autoimmunità è organo e non-organo specifica a seconda che nel soggetto le APCs d'organo e di tessuto siano produttrici o non-produttrici di Antigeni-HLA di II classe.

Se il "fattore ambientale" è sempre un'infezione da Bordetella, c'è un "fattore tissutale" individuale che spiega la sede delle lesioni anatomiche nel Morbo di Parkinson?

2. Spopolazione neuronale (soprattutto della pars compacta della Sostanza Nigra, ma con interessamento contemporaneo degli altri nuclei pigmentati del tronco encefalo);

Alla ricerca di un "fattore tissutale-individuale" ho studiato la Sostanza Nigra (la zona del SNC elettivamente danneggiata nel Morbo di Parkinson) e ho notato che i suoi neuroni sono caratterizzati da una peculiare ricchezza di recettori per gli endocannabinoidi.

La ricchezza di recettori per gli endocannabinoidi nei neuroni pigmentati può essere il "fattore tissutale" individuale del Parkinson e dei Parkinsonismi? Vediamo.

Le Bordetelle (BB), in coltura e nell'Uomo, a seconda delle condizioni ambientali (ossigeno, temperatura, nutrienti, magnesio, acido nicotinico) assumono aspetti e caratteri tossinici diversi ("variazioni di fase"). Nel Parkinson ho trovato quasi sempre Bordetelle in fase-III (tranne la H.A. Filamentosa, producono le principali tossine).

La Tossina Pertussica (PT o PTx) catalizza la ADP-ribosilazione della catena alfa-i della Proteina G-inibitrice (G-i) , che viene "bloccata" nella sua forma inattiva. Il blocco nella forma inattiva impedisce al complesso G-i di interagire con i recettori alfa-2-adrenergici; il complesso G-i rimane legato al GDP (guanosin-di-fosfato) ed è incapace di inibire l'ADN-c e di aprire i canali del K+. L'ADN-c, non inibita dalla Proteina G-i, produce un aumento incontrollato di AMP-c; si ha: secrezione incontrollata di ormone o neurotrasmettitore specifico della cellula; mancato inoltro di stimoli inibitori (alfa-2-adrenergici); interferenza negativa sui canali ionici (aumento incontrollato di Ca++ nel citosol). Le differenze molecolari tra le varie proteine G danno origine a tre classi di proteine che sono selettive sia per i recettori che per gli effettori con i quali si accoppiano. Le proteine G-stimolatrici (G-s) e G-inibitrice (G-i) promuovono rispettivamente la stimolazione e l'inibizione dell'enzima Adenilatociclasi; la G-q esercita un simile "controllo bidirezionale" sulle fosfolipasi C.

In ADULTI con difetto della barriera muco-ciliare (condicio sine qua non), l'infezione subacuta o cronica da Bordetella Pertussis produce un continuo passaggio nel sangue di tossine specifiche, che si liberano sulle mucose alla morte naturale dei batteri.

Nelle infezioni croniche da Bordetella, uno stimolo positivo attiva le Fosfolipasi (FLp) e fa produrre alle cellule specializzate gli Endocannabinoidi (cannabinoidi endogeni).

Dopo queste premesse di Biologia Molecolare, vediamo che ruolo giocano i cannabinoidi endogeni nel Morbo di Parkinson.

L'anandamide, il cannabinoide fisiologico presente nel nostro cervello funziona come neurotrasmettitore (molecola-messaggero che trasporta i segnali fra i neuroni): la stimolazione dei recettori cannabinoidi inibisce l'Adenilatociclasi e quindi la produzione di AMP-ciclico.

I cannabinoidi endogeni ( it.wikipedia.org/wiki/Endocannabinoidi ) interferiscono negativamente sulla capacità di attenzione, di apprendimento, di memoria, di esecuzione di fini movimenti volontari; sul controllo degli stati emotivi e dell'aggressività; nella regolazione dei processi riproduttivi con ruolo cruciale nella regolazione della fertilità, nel processo di attecchimento dell'embrione e nella progressione della gestazione (ripetuti aborti).

I recettori dei cannabinoidi (Wikipedia - it.wikipedia.org/wiki/Recettori_cannabinoidi - 20k ) sono una famiglia di recettori accoppiati alle Proteine G.

Attualmente si conoscono due tipi di recettori cannabinoidi: il recettore CB1, scoperto nel 1990 , e il recettore CB2, individuato nel 1993. Alcuni ricercatori suppongono l'esistenza di un terzo tipo di recettore, ma ciò non è stato ancora confermato.

I recettori CB1 si trovano principalmente nell'encefalo, in particolare nei gangli basali, globus pallidus e substantia nigra e, in misura minore, nel cervelletto, nell'ippocampo, nel nucleo caudato, nel putamen, nell'ipotalamo e nell'amigdala. Sono stati inoltre individuati, ma con minore densità, anche nei polmoni, nel fegato, nei reni e nelle cellule dell'apparato riproduttivo maschile e femminile.

I recettori CB1 sono assenti nel midollo allungato, la parte del sistema nervoso che presiede al controllo delle funzioni respiratorie e cardiovascolari.

La stimolazione dei recettori CB1 rende conto degli effetti euforizzanti dei cannabinoidi ma anche della loro azione antiemetica, antiossidante, ipotensiva, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica e stimolante dell'appetito.

Si è a lungo ritenuto che i recettori CB2 si trovassero quasi esclusivamente sulle cellule T del sistema immunitario, con la più alta densità a livello della milza. Un recente studio ha invece mostrato la loro presenza anche a livello del sistema nervoso centrale. La stimolazione dei recettori CB2 sembra essere responsabile principalmente della azione infiammatoria e immunomodulatrice dei cannabinoidi.

- Le regioni primarie nelle quali i cannabinoidi si legano preferenzialmente sono i cosiddetti gangli basali. Si tratta di centri preposti al controllo della motilità involontaria. Essi comprendono: Substantia Nigra; Globus Pallidus; Nucleo Caudato; Putamen.

- Un'altra area ricca di recettori per i cannabinoidi è il cosiddetto sistema limbico. Il Sistema Limbico è coinvolto nei processi di memorizzazione e nel controllo di stati emozionali quali la rabbia, il desiderio e la paura. Esso è composto da: Ippocampo - sede di importanti processi legati alla memoria; Amigdala - area coinvolta nel controllo degli stati emozionali; Ipotalamo - area che svolge funzioni di controllo neuroendocrino.

- I recettori per i cannabinoidi sono ben rappresentati anche nel cervelletto, la parte del sistema nervoso che controlla l'equilibrio e la coordinazione dei movimenti volontari.

- Una bassa densità di recettori per i cannabinoidi esiste anche in varie aree della corteccia cerebrale.

Nel Morbo di Parkinson, per i meccanismi biochimici sopra ricordati, in risposta ad un impulso attivatore del rilascio di Dopamina i neuroni pigmentati "esocitano" tutta la neuromelanina che contengono; le stesse cellule (ricchissime di recettori per gli endocannabinoidi) non possono più rispondere a stimoli positivi (inibizione dell'ADN-c ad opera degli endocannabinoidi) e non possono più polimerizzare nuova Neuromelanina.

La Tossina Pertussica: - mono-ADP-ribosilando la Proteina G-inibitrice impedisce la polimerizzazione delle proteine ribosilate per cui viene a mancare la possibilità di riparare i piccoli danni al DNA (alterazioni genetiche acquisite, non ereditate). La poli(ADP-ribosio)-polimerasi (PARP) è un enzima che catalizza il trasferimento di catene di poli(ADP-ribosio) dal suo precursore NAD ai gruppi carbossilici delle proteine. Quando il danno del DNA è lieve, l'enzima partecipa ai meccanismi di mantenimento dell'integrità della cromatina e della riparazione del DNA. Se il danno al DNA è massivo, l'iperattivazione della PARP porta ad un grande consumo di NAD e ad una profonda deplezione cellulare di ATP: si attiva la "apoptosi" (morte cellulare).

Il Fattore SPA di Pillemer, noto anche come "fattore stromato-adesivo", fissandosi irreversibilmente agli "stromi" dei neuroepiteli, produce i "Corpi di Lewy". Il Fattore SPA di Pillemer è prodotto dalle Bordetelle in fase-I e in fase-III.

L'Adenilatociclasi Pertussica è una tossina batterica diversa dall'ADN-c delle cellule eucariote (La Placa M.: Microbiologia Medica. Esculapio, 1995. 339-340; 146-148); si fissa ai neuroepiteli tramite un recettore di membrana specifico, il GM1. Quando l'ADN-c pertussico si fissa alle cellule eucariote, in presenza di Ca++, viene attivato dalla Calmodulina endogena e provoca aumento eccessivo di AMP-ciclico e di Calcio (Mandel, Douglas, Bennett: Malattie Infettive ad Eziologia Batterica. Momento Medico, 1999 - pagina 255). L'aumento di AMP-ciclico, prodotto dall'ADN-c pertussica in cellule eucariote con la Proteina G-inibitrice bloccata nella forma inattiva, sarebbe sufficiente a far rilasciare ai neuroni pigmentati forti quantità di endocannabinoidi: questo meccanismo basterebbe da solo a spiegare i danni anatomici caratteristici del Parkinson. Per l’aumento del Calcio intracellulare, inoltre, si attiva la NO-sintetasi calcio-dipendente e si ha produzione di monossido di azoto (ossido nitrico).

Riconfermando che in tutti i Parkinsoniani studiati è stata dimostrata una tossi-infezione da Bordetella; ribadendo che è sempre obbligatorio curare un'infezione sicuramente accertata (anche quando non si conoscano e non si "capiscano" i meccanismi che producono la malattia), concludo che:

· i "fattori individuali" sono: a) un difetto della barriera muco-ciliare che consente alle Bordetelle di colonizzare stabilmente le mucose delle alte vie respiratorie; b) gli Astrociti non-produttori di Ags-HLA di II classe; c) la distribuzione dei recettori per gli endocannabinoidi nei vari tessuti: spiega la elettiva localizzazione dei danni tissutali nel Parkinson (Substantia Nigra) e nei Parkinsonismi.

· il "fattore ambientale" è costituito da una infezione subacuta o cronica da Bordetelle (soprattutto, Ceppi produttori di ADN-c pertussica).

Le varie forme cliniche dipendono dalla densità di recettori per gli endocannabinoidi che nel determinato Paziente sono presenti nelle diverse aree cerebrali e negli altri organi (polmoni, fegato, reni, cellule dell'apparato riproduttivo maschile e femminile ).