morbo di parkinson : eziopatogenesi

Morbo di Parkinson

Eziopatogenesi - Diagnosi eziologica - Trattamento.

Attenzione. Il meccanismo della depigmentazione neuronale, descritto in questa versione, non è stato confermato dalle ricerche successive. La patogenesi (la spiegazione più probabile), coerente con la Biologia Molecolare, è descritta nella versione febbraio 2008, cui si rimanda.

Premesse.

Sintomatologia del morbo di Parkinson (MP) (www.parkinson.it):

Sintomi primari: tremore a riposo, rigidità, lentezza di movimenti, andatura steppante, disturbi dell'equilibrio, alterazione della postura. Sintomi secondari: disturbi del linguaggio, scialorrea, sensazione che il cibo si fermi in gola, ridotta deglutizione, seborrea, gonfiore piedi e caviglie (edemi), perdita di peso, stipsi e altri problemi gastrointestinali, disturbi urinari, disfunzioni sessuali, vertigine e senso di stordimento, dolori e distonie, sudorazione. Umore e comportamento: depressione e ansia, perdita di interessi, disturbi del sonno (i pazienti si svegliano spesso durante la notte), demenza, perdita di memoria e confusione, allucinazioni e psicosi.

Le alterazioni anatomiche tipiche del MP (Giovannini P.: Il morbo di Parkinson. Il Pensiero Scientifico. Roma,. 32-35) sono:

1. Depigmentazione della Sostanza Nigra;

2. Spopolazione neuronale (soprattutto della pars compacta della Sostanza Nigra, ma con interessamento contemporaneo degli altri nuclei pigmentati del tronco encefalo);

3. Presenza dei "Corpi di Lewy": masse di filamenti intermedi (proteine del citoscheletro) organizzate in polimeri di circa 10 nm di diametro, antigenicamente differenti dalle neurofibrille della degenerazione neurofibrillare dell'Alzheimer .

Discussione.

La melanina (MN) è costituita da dopamina che, copolimerizzando con gruppi ciclici conteneti zolfo, forma "granuli di pigmento proteico insolubile " (melanosomi); la neuromelanina (NM), contenuta nei neuroni pigmentati, è polimero melaninico inglobato in una matrice glico-lipidica; all'esame istologico: nei mesencefali parkinsoniani, attorno ai neuroni, nei granulociti e nei macrofagi affluiti attorno ai neuroni, si trova un pigmento di natura proteica, insolubile e resistente alle proteasi (www.arpnet.it/aip/ricerca.htm).

Nel Parkinson, nei nuclei del "Tronco" si trova «melanina extracellulare o all'interno dei macrofagi e delle cellule gliali (Giovannini P.: Il morbo di Parkinson. Il Pensiero Scientifico. Roma, 1994. 32 ) ».

Nella cute, la sintesi del pigmento avviene nel citoplasma dei melanociti in organelli enzimaticamente attivi, detti premelanosomi, che originano dall'apparato di Golgi. Questi organelli si riempiono di malanina e, quando sono diventati enzimaticamente inerti, sono chiamati melanosomi o granuli di melanina. I melanosomi migrano nei dendriti dei melanociti e vengono assunti dai cheratinociti con un processo di fagocitosi (fagocitosi = endocitosi di una particella solida).

Se i neuroni della SN assumono la melanina per endocitosi, dobbiamo chiederci se, oltre che nei neutrofili, l'ADN-c pertussica inibisca la fagocitosi anche nei neuroni: se così fosse, il MP si avrebbe nei pazienti in cui il ceppo BP infettante producesse in abbondanza (in prevalenza) ADN-c-BP.

Per verificare se anche il Parkinson sia dovuto ad una tossi-infezione da Bordetella Pertussis, ho chiesto gli anticorpi anti Bordetella in cinque pazienti con Parkinson definito ed in un paziente in cui prima è stata posta diagnosi di Parkinson e, dieci anni dopo, di Sclerosi Laterale Amiotrofica: in tutti la ricerca degli anticorpi anti Bordetella è risultata nettamente positiva.

Essendo la neuromelanina un polimero melaninico, per analogia con il più classico dei polimeri fisiologici (il glicogeno), dobbiamo aspettarci che, nei neuroni che utilizzano come neurotrasmettitore la dopamina, la neuromelanina abbia il ruolo fisiologico di "deposito" di dopamina pronta (utilizzabile al bisogno, senza doverla sintetizzare di volta in volta). La sostanziale identità di struttura chimico-fisica della melanina e della neuromelanina (melanina inglobata in matrice glico-lipidica) dimostra che i neuroni pigmentati della Substantia Nigra (SN) fagocitano dall'esterno la melanina e la inglobano in una matrice glico-lipidica.

Attribuendo alla NM il ruolo di "deposito di dopamina pronta all'uso", abbiamo anche la spiegazione del perché neuromelanina si depositi solo in certe cellule (quelle che utilizzano la dopamina come neurotrasmettitore) e non in tutti i neuroni del SNC.

In una tossi-infezione cronica da Bordetelle:

- La Tossina Pertussica: fissandosi ai neuroepiteli (Dominio-B), ostacola meccanicamente l'ingresso nella cellula dei melanosomi; ADP-ribosilando la Proteina G-inibitrice e attivando le Fosfolipasi (Dominio-A), interferisce, tra l'altro, sulle funzioni fisiologiche degli endocannabinoidi endogeni e sui canali ionici transmembrana.

- L'Adenilatociclasi Pertussica, fissandosi al GM1 (recettore di membrana dei neuroepiteli), ostacola meccanicamente l'ingresso nella cellula dei melanosomi; con meccanismo sconosciuto, ne inibisce la fagocitosi.

- La Tossina Citotracheale inibendo l'ATPasi, impedisce l'utilizzo dell'energia (ATP Û ADP) e gli scambi ionici transmembrana.

- Il Fattore di Pillemer si fissa irreversibilmente agli "stromi" dei neuroepiteli.

In una Bordetella tra proteine, acidi nucleici, proteoglicani, lipidi e lipopolisaccaridi si calcola che ci siano più di tremila antigeni (Vierucci A. et Altri: Le vaccinazioni in Pediatria. Editrice C.S.H., Milano, 1993. 113).

Rinviando per i riferimenti bibliografici al mio sito web ( www.domenicofiore.it ), vediamo le azioni patogene delle principali tossine pertussiche.

TOSSINA PERTUSSICA (PTx) o Lymphocitosis Promoting Factor (LPF)

1. Dominio-A: provoca ADP-ribosilazione della Proteina G_inibitrice(G_i), che regola l’attività di diversi enzimi. Produce attivazione di fosfolipasi; attivazione di canali ionici. L’ADP-ribosilazione delle Proteine G_i (proteina accettrice-trasportatrice) interferisce con il metabolismo del glutammato (i recettori metabotropici del glutammato sono collegati ai sistemi effettori proprio tramite le proteine G) e con la riparazione delle frequenti piccole rotture del DNA. L'ADP-ribosilazione della Proteina G_iad opera della PTx impedisce che altre molecole di ADPR vengano accettate e portate a collegarsi al DNA "rotto", rendendo possibile il quarto tempo della reazione di poli-ADP-ribosilazione e la "ricucitura" dello strappo al DNA. L’adenilatociclasi endocellulare (non più inibita dalla G_i) produce aumento dell’AMP-c, alterazione dei flussi ionici transmembrana (impossibilità ad aprire i canali del K+) e secrezione attiva di elettroliti e di fluidi. Le fosfolipasi sono "Chinasi", enzimi che fosforilano proteine bersaglio specifiche e ne alterano l'attività. Normalmente, le risposte mediate da questi recettori sono spente rapidamente quando il Ligando (segnale extracellulare) viene rimosso: le proteine-G si autoinattivano; i nucleotidi ciclici sono idrolizzati da fosfodiesterasi; il Ca++ è rapidamente pompato fuori dal citosol ; le proteine vengono defosforilate. La PT attiva le fosfolipasi che producono gli "eicosanoidi" tagliandoli da fosfolipidi di membrana (soprattutto acido arachidonico). Esistono 4 classi principali di eicosanoidi: prostaglandine, prostacicline, tromboxani e leucotrieni. Gli eicosanoidi hanno un ruolo importante nel dolore, nella febbre e nell'infiammazione, influenzando la contrazione della muscolatura liscia. l'aggregazione delle piastrine e partecipando alle risposte al dolore e ai processi infiammatori.

2. Dominio-B: si fissa alla superficie delle membrane neuroepiteliali; produce esposizione di determinanti antigenici estranei (lo stesso Dominio-B) ed esternalizzazione di determinanti antigenici propri prima non esposti (Ags-HLA di II classe); induce attivazione piastrinica.

La PTx (LPF) promuove linfocitosi, che, in vivo, è dovuta soprattutto a ridistribuzione dei linfociti B e T (soprattutto dei T, che rimangono nel sangue circolante perché il fissarsi del LPF alla loro membrana li rende incapaci di rientrare negli organi linfoidi). La PTx è uno dei più potenti attivatori policlonali aspecifici timo-indipendente che si conosca: induce sui linfociti-B un fortissimo stimolo alla produzione di anticorpi, non solo contro la B. Pertussis, ma anche contro altri agenti infettivi con i quali il soggetto sia venuto precedentemente a contatto (anticorpi anamnestici). La PTx è un potente mitogeno; studiandone in vitro l`effetto, in seconda giornata ed in presenza di "cellule accessorie” (Antigen Presenting Cells) si ha proliferazione linfocitaria, essenzialmente T. L`effetto mitogeno è pari a quello della concanavalina-A (meccanismi e recettori differenti) e può esser prevenuto con siero anti Thy-1. Dal terzo giorno compare una attività citotossica (che può essere inibita da siero anti-LPF) sia verso cellule estranee (allogeniche), che verso cellule proprie (singeniche): è insorta autocitotossicità. Questa autocitotossicità produce la demielinizzazione, caratteristica della SM: i linfociti-T, preliminarmente attivati a livello sistemico dal LPF, nelle placche vengono a contatto con il tessuto nervoso (mielina compresa) e diventano autocitotossici. Non si ha demielinizzazione nelle neuropatie senza placche, perché manca il contatto diretto linfociti-T / mielina, che si stabilisce solo in sede di placca.

LIPOPOLISACCARIDE. Il Lipopolisaccaride (LPS): è forte attivatore policlonale aspecifico timo-indipendente dei linfociti B; innesca la reazione bi-direzionale tra macrofagi e linfociti T-helper (produzione di gamma-interferon e Interleuchina-2); esalta l`attività fagocitaria, microbicida e citocida dei macrofagi; nell'adulto, il suo passaggio protratto nel sangue induce sintesi prolungata e ciclica di IgM, in associazione (talvolta in alternativa) alle IgG.

TOSSINA DERMONECROTICA-CITOTRACHEALE (TDN-TCT), nota anche come "tossina letale nel topo", produce inibizione della ATPasi Na+ e K+ dipendente (enzima che regola anche l'apertura dei canali ionici del K+). Nei neuroni, l'ATPasi: fornisce energia alla pompa ionica che trasporta tre ioni Na fuori e due ioni K dentro la cellula; fornisce l’energia per il trasporto di zuccheri e aminoacidi dentro la cellula. La TDN è specificamente tossica per le cellule ciliate (tali sono embriologicamente i neuroepiteli) in cui blocca la sintesi del DNA (meccanismo sconosciuto). Per questa citotossicità sulle cellule delle alte vie respiratorie è chiamata anche "Tossina Citotracheale" (TCT). Questa tossina è un tetrapeptide disaccaride derivato dal peptidoglicano; è identica allo "sleep-promoting factor" isolato dal sistema nervoso dei mammiferi. La TDN-TCT è una esotossina che, non essendo una proteina, non stimola la produzione di anticorpi specifici: ; esplica le sue azioni patogene a livello sistemico, ma soprattutto (non esclusivamente) nelle immediate vicinanze del sito di produzione: provoca forte e prolungata vasocostrizione, che porta fino alla necrosi ischemica del tessuto non più irrorato. Oltre alla caratteristica azione dermonecrotica, la TDN-TCT provoca produzione di ossido nitrico e, anche sperimentalmente, mancata ossificazione dei turbinati per alterazione del metabolismo del calcio e per inibizione degli osteoblasti. «La TDN si libera dalla cellula batterica insieme ad alcune vescicole (visibili al microscopio elettronico) che si formano sulla membrana batterica a spese della medesima». La TDN-TCT non viene prodotta sempre e da tutti i ceppi di Bordetella: per "modulazione antigenica-fenotipica" (carattere genetico ad espressione variabile e reversibile) questa tossina viene prodotta a periodi, solo da alcune generazioni di Bordetelle, non sempre dalle generazioni successive. Questo significa che la TDN-TCT non sarà in causa in tutti i pazienti e non sarà in gioco in tutte le fasi della malattia.

FATTORE STROMATO-ADESIVO DI PILLEMER. Si fissa in modo irreversibile agli stromi dei globuli rossi, alla membrana e al citoscheletro dei neuroepiteli; si fissa al glicosfingolipide GM1, che agisce come recettore di superficie e contribuisce al legame della cellula alle altre cellule e al medium extracellulare. Potrebbe spiegare gli anticorpi anti-GM1 della SLA (rivolti contro i glicosfingolipidi di membrana “modificati antigenicamente “ dalla presenza del fattore SPA).

ADENILATOCICLASI (ADN-c). È una tossina batterica diversa dall'ADN-c delle cellule eucariote (La Placa M.: Microbiologia Medica. Esculapio, 1995. 146-148). Si fissa ai neuroepiteli tramite un recettore di membrana specifico, il GM1. Quando l'ADN-c pertussico si fissa alle cellule eucariote attiva una ADP-ribosil-trasferasi, che, in presenza di Ca++, viene attivata dalla Calmodulina endogena e provoca aumento eccessivo di AMP-ciclico. L’aumento del Calcio intracellulare (indotto dall’AMP-c e dalle reazioni di ADP-ribosilazione) attiva la NO-sintetasi calcio-dipendente con produzione di monossido di azoto. La Bordetella produce anche una seconda ADN-c che, con meccanismo sconosciuto, inibisce la fagocitosi (dimostrato nei neutrofili).

A questo punto, per evidenziare l'importanza dei fenomeni biochimici alterati dalle tossine petussiche, ripropongo la fisiologia dei meccanismi in gioco:

Recettori legati a Proteine G - Fosfolipasi - ADP-Ribosilazione.

(i riferimenti bibliohrafici si trovano in "Autoimminità-EOS")"

I recettori legati a proteine-G attivano o inattivano enzimi legati alla membrana plasmatica o canali ionici, agendo indirettamente tramite proteine (le proteine-G) che legano il guanositrifosfato (GTP) e si spengono da sole idrolizzando il GTP legato. Alcuni recettori legati a proteine-G attivano o inattivano l'adenilato-ciclasi (ADN-c) alterando così la concentrazione intracellulare del mediatore AMP-c. Altri recettori attivano una fosfolipasi C specifica che idrolizza il fosfatidil-inositolo- bisfosfato (PIP₂) per generare due mediatori intracellulari: 1) lo inosotolo-trifosfato (IP₃) che rilascia Ca++ dal Reticolo Endoplasmico ed aumenta così la concentrazione di Ca++ nel citosol; 2) il diacilglicerolo che rimane nella membrana plasmatica e attiva la Chinasi C. L'aumento dell'AMP-c o del livello di Ca++ influenza le cellule stimolando le Chinasi A e le Chinasi CaM. Queste Chinasi fosforilano proteine bersaglio specifiche e ne alterano l'attività. Ciascun tipo di cellula ha una serie di proteine bersaglio (regolate da questi meccanismi), che permettono alla cellula di produrre la sua risposta caratteristica a questi mediatori intracellulari e ampliare enormemente le risposte ai segnali extracellulari. Normalmente, le risposte mediate da questi recettori sono spente rapidamente quando il Ligando (segnale extracellulare) viene rimosso: le proteine.G si autoinattivano idrolizzando il GTP legato; IP₃ viene rapidamente defosforilato; il diacilglicerolo è rapidamente demolito; i nucleotidi ciclici sono idrolizzati da fosfodiesterasi; Ca++ è rapidamente pompato fuori dal citosol ; le proteine vengono defosforilate. Se le proteine-G-inibitrici sono "bloccate" nella loro forma inattiva dalla Tossina Pertussica, questi processi biochimici, essenziali per la funzionalità e la sopravvivenza della cellula, sono impossibili e diventano cruciali se si ricorda che l'Acetilcolina agisce proprio su recettori legati a proteine-G e a fosfoinositidi..

Abbiamo visto che una importante azione della PTx consiste nella ADP-ribosilazione della Proteina-G-inibitrice. Vediamo qual è il ruolo fisiopatologico delle ADP-ribosilazioni .

L'adenosina-difosfo-ribosio (ADPR) è parte della molecola del nicotinammide-adenin-dinucleotide (NAD; NAD+ se è ossidato), coenzima di numerosi enzimi coinvolti in importanti reazioni di ossido-riduzione. La poli-ADP-ribosilazione è catalizzata dalla Poli-ADPR-polimerasi (PARP): un enzima ubiquitario nelle cellule eucariote, localizzato prevalentemente nei nuclei, particolarmente abbondante nel testicolo, nel cervello, nel timo.

Nella reazione di poli-ADP-ribosilazione si succedono quattro tappe:

1. L'idrolisi del legame glicosidico tra nicotinamide e ribosio del NAD+ , con liberazione di ADPR e nicotinamide;

2. Il trasferimento dell'ADPR alle proteine accettrici:

3. L'aggiunta di una nuova unità di ADPR (e poi di altre) a quella già attaccata alla proteina, con conseguente formazione e sviluppo del poli-ADPR, che può arrivare a consistere di venti unità;

4. La sintesi del polimero con catene multiple ramificate, che può contenere complessivamente fino a 100-250 molecole di ADPR.

La poli-ADP-ribosilazione è una reazione che comporta, quindi, un notevole dispendio energetico. Sebbene diversi tipi di proteine nucleari possano essere modificate dalla PARP, uno dei migliori accettori del poli(ADPR) è curiosamente l'enzima stesso. La PARP (costituita da una singola catena polipeptidica avente un peso molecolare di circa 115 Kd) utilizza il NAD+ come substrato e richiede ioni zinco (Zn++) quali cofattori. Per l'attività dell'enzima è necessaria, inoltre, la presenza di DNA con punti di rottura su singolo o doppio filamento. Questa caratteristica è molto importante per comprendere il ruolo fisiopatologico dell'enzima perché esso viene prontamente attivato quando si verificano danni a carico del DNA. La porzione ammino-terminale della PARP contiene il sito legante il DNA, costituito da due cosiddette "dita di zinco", ossia strutture capaci di chelare ioni zinco. Generalmente tali strutture sono presenti nelle proteine che sono in grado di riconoscere sequenze specifiche del DNA. Invece, le due dita di Zn presenti nella PARP sembrano svolgere ruoli particolari: - uno riconoscerebbe il punto di rottura sul DNA e consentirebbe la formazione del complesso fra proteina e DNA; - l'altro sembrerebbe attivare, subito dopo, il sito catalitico dell'enzima.

La poli-ADP-ribosilazione è coinvolta in vari processi vitali degli organismi:

replicazione del DNA;
riparazione del DNA;
decondensazione della cromatina;
ricombinazione del DNA;
espressione genica;
differenziazione cellulare;
proliferazione delle cellule;
trasformazione tumorale delle cellule.

Alla base dell'intervento della PARP in tutti questi processi è un fattore comune: un DNA con punti di rottura. Sinteticamente: la PARP, dopo aver riconosciuta una rottura nel DNA, vi si lega e si attiva; le proteine cromosomiche prossime ai punti di rottura (PARP e istoni compresi) vengono ADP-ribosilate e allontanate dal DNA; si ha un rilassamento della superstruttura della cromatina, che facilita l'accesso degli enzimi di riparazione del DNA (DNA-elicasi-A e DNA-topoisomerasi-I); sulle proteine allontanate dal DNA intervengono gli enzimi degradativi che ne staccano il poli-ADPR. Se i danni al DNA non sono stati gravi, il risultato finale di queste reazioni è la ricostituzione di una catena di DNA "normale"; se, invece, i danni sono stati gravi la poli-ADPR attiva i meccanismi dell'apoptosi che portano a morte la cellula (l'eliminazione di una cellula con DNA pesantemente 'alterato' serve a conservare l'identità e la salute di quell'organismo). Un esempio dimostrativo della seconda funzione della PARP (attivazione dell'apoptosi) viene dall'effetto del glutammato che in alte concentrazioni induce la morte dei neuroni del SNC. Si è visto che nelle cellule trattate con glutammato il DNA viene rapidamente frammentato, con conseguente aumento sproporzionato della sintesi dell'ADPR negli acidi nucleici e morte cellulare. L'aumento del poli-ADPR e la successiva morte cellulare non avvengono se, prima del glutammato, le cellule sono incubate con inibitori della PARP. Si pensa che i danni al DNA dei neuroni trattati con glutammato siano indotti dal monossido di azoto (NO), prodotto dall'enzima NO-sintetasi: poiché l'attività della NO-sintetasi dipende dalla concentrazione intracellulare di ioni Ca++ (di cui il glutammato induce un aumento) è possibile che la morte neuronale da glutammato sia mediata dal monossido di azoto.

Tenendo presenti questi meccanismi di biologia cellulare, torniamo alle tossine delle Bordetelle.

Abbiamo visto che la poli-ADP-ribosilazione si svolge in quattro tappe. Vediamone meglio le prime due. La mono-ADP-ribosilazione è catalizzata dalla mono-ADP-ribosil-transferasi (ADPRT). Questo enzima idrolizza il NAD+ in nicotinammide e ADPR, poi trasferisce quest'ultimo alle proteine accettrici, catalizzando in tal modo solo le prime due reazioni della PARP. Mentre l'unico enzima capace di formare polimeri di ADP-ribosio è la PARP, la reazione di mono-ADP-ribosilazione può essere catalizzata da diversi enzimi. Alcuni batteri producono tossine che, una volta entrate nelle cellule bersaglio, catalizzano la reazione di mono-ADP-ribosilazione a carico di proteine di importanza fondamentale per le cellule, con effetti che portano spesso alla morte delle cellule infettate. Queste tossine modificano specificamente un amminoacido presente nelle proteine cellulari (arginina, cisteina, istidina e asparagina). Agiscono in questo modo (ma coinvolgendo proteine-G diverse, quindi con effetti biologici diversi da tossina a tossina) le tossine: colerica, botulinica, pertussica, difterica, dello Pseudomonas aeruginoso, del Bacillus cereus e dello Stafilococco aureo. In tutti i casi, il risultato finale è che le proteine modificate dalla ADP-ribosilazione batterica non possono essere più polimerizzate; viene a mancare la possibilità di riparare i danni al DNA (vedi sopra, la funzione della PARP). La mono-ADP-ribosilazione della proteina-G_i ad opera della tossina pertussica (che fissa una molecola di ADPR a un residuo di cisteina della proteina G_i) provoca un aumento incontrollato di AMP-c, che, tra le altre funzioni, è deputato alla regolazione dell'osmosi attraverso le membrane.

Conclusione:

Le tossine delle Bordetelle: fissandosi alla superficie dei neuroni, ostacolano meccanicamente e specificamente la fagocitosi della melanina; inibendo l'ATPasi, impediscono l'utilizzo dell'energia (ATP Û ADP) e gli scambi ionici transmembrana; fissandosi al citoscheletro, formano i "Corpi di Lewy".

Nel Parkinson:

- prima, viene impedito l'assorbimento dei melanosoni e l'autoassemblaggio della Neuromelanina intracellulare (depigmentazione dei neuroni della SN e deficit di dopamina);

- poi, si arriva alla morte dei neuroni intossicati (depauperamento neuronale) e alla formazione dei "Corpi di Lewy" (masse di filamenti del citoscheletro, antigenicamente differenti dalla degenerazione neurofibrillare dell'Alzheimer).

Con le azioni patogene delle Bordetelle si spiegano:

1) tutti i reperti isto-patologici del m. di Parkinson

2) l'effetto terapeutico transitorio del L-Dopa (inizialmente viene utilizzato al posto della DA non più disponibile per mancanza di NM; alla distanza, più o meno presto, diventa inutile perché vengono a mancare neuroni che sappiano utilizzarla).

3) il MP raro nei fumatori. «In risposta a stimoli ambientali, quali un'alta concentrazione di solfati o di acido nicotinico o una bassa temperatura, si verifica una inibizione reversibile dell'espressione di alcuni fattori di virulenza e una accentuazione della produzione di altre proteine (Schaechter a Altri: Microbiologia Medica. Ed. Ambrosiana 1994. 300) ». Per "modulazione antigenica", il fumare protegge dal MP inibendo con l'acido nicotinico la produzione di tossine pertussiche coinvolte nella sua patogenesi.

4) i sintomi "secondari" (non specifici della malattia iniziale) che si manifestano nei parkinsoniani e in tutti gli altri pazienti affetti da tossi-infezione pertussica cronica: in tutti i casi ci saranno i sintomi prodotti dalle tossine pertussiche che tutte, in misura diversa ed in tempi diversi da caso a caso, verranno prodotte ("modulazione antigenica e fenotipica" in www.domenicofiore.it ).

Trattamento: "Eritrocina a lungo termine" in www.domenicofiore.it