Introduzione
È stato ripetutamente dimostrato che la cimetidina (antiistaminico anti-H2 ), somministrata nel periodo perioperatorio o per 1-2 anni dopo l’intervento, aumenta la sopravvivenza dei pazienti operati di cancri gastrici o colorettali ^{( vedi nota 1 )}. Dai lavori finora pubblicati emergono due quesiti:

1. come agisce la cimetidina?
2. in quali tumori può essere utile la cimetidina?

Come agisce la cimetidina?
Oltre ad indurre l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T-suppressor, l’istamina è un potente inibitore della chemiotassi leucocitaria ^{( vedi nota 2 )} e del rilascio di enzimi lisosomiali da parte dei neutrofili ^{( vedi nota 3 )}. Nell’Uomo, i granulociti esprimono quasi esclusivamente recettori H2 ^{( vedi nota 2 )}. Indipendentemente dallo stimolo che le evoca, la prima sostanza che si libera nelle risposte infiammatorie è l’istamina ^{( vedi nota 4 )}. Il processo infiammatorio è caratterizzato da un accumulo ordinato di cellule: arrivano prima le piastrine; seguono i macrofagi, i neutrofili, i linfociti, i fibroblasti ^{( vedi nota 5 )}. Nelle reazioni aspecifiche, i linfociti intervengono solo se richiamati in loco da mediatori chimici rilasciati dalle cellule accorse prima di loro (piastrine, macrofagi e granulociti).

Le piastrine umane, Plts, hanno numerosi recettori di superficie; possono assumere funzioni analoghe a quelle delle cellule effettrici nelle risposte infiammatorie; sono dotate di numerose proprietà che le rendono simili ai leucociti circolanti ^{( vedi nota 6 )}. La cascata degli eventi che coinvolgono le piastrine nel processo infiammatorio è la seguente. Il danno endoteliale (quale che sia la causa inducente) provoca liberazione di ADP ^{( vedi nota 7 )}. L’ADP, agendo su recettori specifici della membrana piastrinica, provoca modificazioni di forma, adesione delle piastrine tra loro e a superfici esterne, aggregazione e metamorfosi viscosa: si forma il tappo piastrinico reversibile, che caratterizza l’aggregazione primaria. Se lo stimolo è adeguato, attivate dai "mediatori" rilasciati anche e soprattutto dai granulociti e dai macrofagi richiamati in sede d’infiammazione, le Plts liberano nel medium circostante i costituenti endocellulari e i prodotti di degradazione dei fosfolipidi di membrana (tra cui derivati cicloossigenasici e lipoossigenasici dell’acido arachidonico). Segue la perdita della individualità morfologica delle Plts; con il contributo determinante della trombina, si forma il coagulo irreversibile (viene ridotto o bloccato il flusso ematico al sito dell’infiammazione). Alcuni mediatori di derivazione piastrinica attivano e reclutano i leucociti; il Fattore Piastrinico 4 è un efficace inibitore della neo-angiogenesi tumorale 8. L’interazione tra Plts e granulociti neutrofili porta alla sintesi de novo di mediatori derivati dall’acido arachidonico, che non possono essere sintetizzati né dalle sole piastrine né dai soli neutrofili ^{( vedi nota 6 )}.

I macrofagi ed i granulociti neutrofili sono dotati di movimenti attivo e migratorio verso stimoli chimici particolari (chemiotassi): molecole di natura batterica o virale, citochine, molecole di attivazione del siero (Complemento). Negli stati infiammatori i granulociti, seguendo lo stimolo chemiotattico, diventano "appiccicosi" e, aderendo all’endotelio vasale che per gli stessi stimoli chemiotattici ha espresso sulla membrana cellulare i recettori di adesione (molecole di adesione), migrano dal lume dei vasi sanguigni ai tessuti extravascolari ^{( vedi nota 9 )}. I granulociti ed i monociti-macrofagi costituiscono la famiglia dei fagociti, cellule capaci di "ingerire" e "digerire" particelle di materiale inerte o vivente. L’uccisione dei batteri e la digestione del materiale fagocitato richiedono la degranulazione e l’attivazione del metabolismo ossidativo ^{( vedi nota 10 )}, che porta alla formazione di derivati reattivi della riduzione parziale dell’ossigeno (anione superossido, acqua ossigenata, acido ipocloroso, radicale ossidrilico, ossigeno singoletto). L’acido ipocloroso in presenza di mieloperossidasi è fortemente indiziato quale principale responsabile dell’effetto citolitico. Oltre ai fenomeni di degranulazione ed attivazione metabolica intracellulare, l’attivazione dei neutrofili dà luogo anche al rilascio extracellulare di costituenti granulari e di metaboliti. In generale si può dire che i neutrofili a seconda del tipo e del grado di attivazione, secernono sequenzialmente il contenuto dei granuli secondari, i metaboliti ed il contenuto dei granuli primari. Per stimoli attivatori non flogistici (contatto di membrana non specifico, basse concentrazioni di fattori chemiotattici) secernono i costituenti dei granuli secondari (lisozima, lattoferrina, etc.); per stimoli flogistici (alte concentrazioni di fattori chemiotattici) rilasciano il contenuto dei granuli secondari e primari e considerevoli quantità di sostanze ossidanti ^{( vedi nota 10 )}.

I granulociti hanno l’importante funzione di costituire una prima linea di difesa non specifica anti-infettiva e nei processi di infiammazione ^{( vedi nota 11 )}; ma, per l’induzione di lesioni tissutali, è necessario lo stretto contatto tra neutrofili e cellule bersaglio ^{( vedi nota 12 )}. I neutrofili, grazie alle loro capacità secretorie, esercitano anche importanti funzioni regolatorie ^{( vedi nota 10 )}: i granuli secondari contengono un fattore chemiotattico per i monociti ed un fattore attivante i macrofagi; i granuli primari contengono sostanze mitogene per i linfociti B e T. I neutrofili sintetizzano anche: Interleuchina-1 (attiva i macrofagi ^{( vedi nota 13 )} ed induce l’espressione delle molecole d’adesione da parte delle cellule endoteliali vasali ^{( vedi nota 14 )} ); un fattore chemiotattico per gli eosinofili; fattori che modulano le funzioni citotossiche delle cellule NK, K e dei linfociti T-citotossici. Il coinvolgimento dei macrofagi ad opera dei neutrofili è determinante nella lotta contro i tumori. I macrofagi infiammatori ^{( vedi nota 15 )} possono essere trasformati in macrofagi attivati e resi capaci di uccidere cellule tumorali da meccanismi ossigeno-dipendenti (vedi: neutrofili) e da meccanismi ossigeno-indipendenti (enzimi lisosomiali e di membrana; TNF, fattori del Complemento). Nel rigetto dei tumori l’uccisione delle cellule neoplastiche è spesso mediata dai macrofagi, che infiltrano il tessuto patologico e diventano veri e propri killer ^{( vedi nota 16 )}. Questo significa che se i granulociti sono inibiti dall’istamina non rilasciano i granuli primari, quindi non trasformano i macrofagi infiammatori in macrofagi attivati: il risultato finale è una ridotta attività macrofagica anti-tumorale. « Le cellule neoplastiche metastatizzanti incontrano numerose barriere nel tessuto connettivo dell’ospite durante la loro diffusione dalla sede primitiva attraverso i vari compartimenti tissutali. Questi compartimenti tissutali possono esser visti come suddivisi da una serie di "membrane basali". I tumori invasivi perdono invariabilmente la membrana basale extracellulare che li circonda; al contrario, le lesioni proliferanti di tipo iperplastico mantengono sempre intatta la loro membrana basale ^{( vedi nota 17 )}». Questo significa che se (per l’inibizione dei neutrofili indotta dall’istamina) la cascata degli eventi reattivi non arriva all’aggregazione piastrinica secondaria, contro l’ulteriore sviluppo del tumore e, soprattutto, delle metastasi:

• viene a mancare la valida protezione meccanica di barriera;
• viene a mancare la riduzione di flusso sanguigno, che sarebbe prodotta dal tappo piastrinico irreversibile;
• viene a mancare l’inibizione della neo-angiogenesi tumorale, indotta dal Fattore Piastrinico ^{( vedi nota 4 )}.

• "restituisce" ai granulociti la sensibilità chemiotattica, aprendo la strada ad una adeguata reazione protettiva aspecifica;
• permette che si formi il tappo piastrinico irreversibile, che riduce meccanicamente il flusso ematico al tumore;
• permette che le PLTs liberino il fattore piastrinico ^{( vedi nota 4 )}, che è un inibitore della neo-angiogenesi tumorale.

• poca istamina (tumori a crescita lenta) provoca alterazione locale del flusso e della permeabilità vascolare; aggregazione piastrinica primaria (non inibita dall’istamina perchè le Plts non hanno recettori per l’istamina; sono richiamate dall’ADP), attivazione granulocitaria e macrofagica; aggregazione piastrinica secondaria ("incapsulamento" del tumore);
• quantità maggiori di istamina (tumori a rapido accrescimento) inibiranno la chemiotassi dei neutrofili; i meccanismi di difesa aspecifica si arresteranno a livelli di reazione inefficaci.

In quali tumori può essere utile la cimetidina?
Conoscendo il suo meccanismo d’azione, è prevedibile che l’efficacia della Cimetidina sia correlata al metabolismo cellulare specifico dei vari tessuti, quindi alla loro derivazione embrionale e alla loro differenziazione funzionale.
L’embriologia ^{( vedi note 20, 21, 22 )} dice che l’epidermide ed i neuroni sono di derivazione ectodermica, le cellule della mucosa gastrointestinale sono di origine endodermica, i melanociti (da cui derivano i melanomi) sono di origine mesenchimale. Nei testi di Dermatologia a mia disposizione ^{( vedi note 23, 24, 25 )}, tutti gli Autori parlano di "origine ectodermica dei melanociti". Vediamo come stanno realmente le cose. Tutti gli Autori concordano su un punto: i melanociti derivano dalla "cresta neurale". «La cresta neurale si origina come una striscia di ectoderma specializzato, che fiancheggia da ciascun lato la placca neurale, interposto fra di essa e l’ectoderma somatico. Quando la placca neurale si infossa a formare le pieghe neurali, l’abbozzo della cresta neurale si trova a livello della giunzione neurosomatica. Con la chiusura delle pieghe neurali a formare il tubo neurale e con la conseguente fusione dell’ectoderma somatico, dorsalmente a questo, la cresta neurale di ciascun lato appare come una colonna di cellule isolate, lungo la faccia dorsale del tubo neurale. In seguito le cellule della cresta neurale migrano ventralmente e vengono a trovarsi lungo la faccia dorso-laterale del tubo neurale, dove formano una colonna interrotta di cellule ^{( vedi nota 20 )}».

Ho evidenziato che si parla di "ectoderma specializzato" e di cellule non più collegate all’ectoderma somatico ("colonna di cellule isolate"); aggiungo che la descrizione riportata si riferisce ad embrione umano in stadio pre-somitico, cioè precocissimo (dal quindicesimo al ventesimo giorno di vita embrionale). L’attributo "differenziato" è appropriato perché è dimostrato che le cellule della cresta neurale si differenziano in diversi tipi cellulari specializzati ^{( vedi nota 20 )}: cellule unipolari dei gangli spinali ed equivalenti dei gangli sensitivi dei nervi cranici dal V all’ XI; le guaine di cellule di Schwann di tutti i nervi periferici sensitivi e motori; le leptomeningi; le vescicole ottiche; gli odontoblasti; i melanociti; il mesenchima della testa e le cellule delle cartilagini branchiali. Lo stesso Autore, riferendosi a tessuti di derivazione embriologica comune, una volta parla di "ectoderma specializzato", un’altra volta parla di "mesenchima"; infine aggiunge: « Il mesenchima derivato dalla cresta neurale costituisce il cosiddetto "mesectoderma" ^{( vedi nota 20 )}». Un altro Autore dice: «L’ectomesoderma risulta dalla differenziazione mesenchimale di cellule del neuro-ectoderma ^{( vedi nota 22 )} ».

Vediamo cos’è il "mesoderma" e cos’è il "mesenchima". Nell’uovo fecondato, dopo le primissime divisioni, le cellule non ancora differenziate (blastomeri) costituiscono un ammasso al centro del quale compare presto una cavità di segmentazione (blastocele), che rappresenta la prima cavità interna dell’embrione. Il primo segno di differenziazione dell’ammasso cellulare interno è costituito dalla comparsa di cellule appiattite che si distinguono alla sua superficie interna e che si raggruppano in uno strato semplice: l’entoderma (o endoderma) primitivo; le rimanenti cellule dell’ammasso diventano cilindriche e rappresentano l’origine dell’ectoderma embrionale ^{( vedi nota 20 )}. Nel blastocele, per invaginazione dell’entoderma, si forma presto una nuova cavità, il gastrocele o intestino primitivo. Verso la fine della 2^a settimana compare lungo l’asse maggiore dell’area embrionale la "linea primitiva" , lungo la quale le cellule ectodermiche scivolano in profondità e vanno a costituire un nuovo foglietto embrionale, il cordo-mesoderma, che si colloca tra ectoderma e entoderma ^{( vedi nota 22 )}. L’evoluzione della "corda" non ci interessa. Il mesoderma fuori dell’area embrionale (mesoderma extra-embrionale), si estende a ricoprire dorsalmente l’amnios (diventando la somatopleura) e ventralmente il Sacco vitellino primitivo (diventando la splancnopleura). Il termine mesenchima è usato per indicare cellule non epiteliali, con caratteri ameboidi, stellate, indipendenti tra loro, immerse in una sostanza fondamentale poco gelificata, che vanno a disporsi tra gli strati epiteliali e mesoteliali dell’embrione. Le cellule mesenchimali derivano prevalentemente dal mesoderma, in parte dall’ectoderma e, in misura più limitata, dall’endoderma ^{( vedi note 20, 21 )}.

Queste note di Embriologia dimostrano che l’epitelio intestinale e i melanociti hanno derivazione embrionale completamente differente; che i melanociti derivano effettivamente dall’ectoderma (come riferiscono i Dermatologi), ma sono cellule che precocissimamente si sono differenziate e specializzate: non sono più epiteli. La differenza tra i due tipi cellulari (epitelio intestinale e melanociti) è molto evidente anche da un punto di vista biochimico: gli epiteli intestinali producono grandi quantità di istamina, che deriva. per semplice decarbossilazione, dall’istidina; i melanociti producono melanina, che deriva attraverso una serie molto complessa di passaggi, dalla tirosina. La specializzazione ed il laboratorio biochimico dei melanociti sono tanto sofisticati e particolari da farli definire ^{( vedi nota 26 )} "ghiandole monocellulari".

Conclusione
Rivalutando l’azione inibitrice dell’istamina sulla chemiotassi granulocitaria e nella difesa aspecifica contro i tumori; tenendo presenti la derivazione embrionale e le caratteristiche metaboliche dei vari tessuti; conoscendo i benefici effetti della cimetidina nei tumori gastrici e colorettali e la sua inefficacia nei melanomi ^{( vedi nota 27 )}; anche per evitare dolorose "delusioni" (trattamento di malati "sbagliati") e fuorvianti risultati nelle ulteriori ricerche (verifiche in tumori "sbagliati"); si può dire che la cimetidina, per la sua azione anti H2, è efficace nei tumori gastrointestinali e dovrebbe esserlo in tutti i tumori di origine entodermica (ghiandole dell’apparato digerente, epitelio di rivestimento delle vie digerenti, epitelio delle vie respiratorie) ed ectodermica (tessuto nervoso ed epidermide); molto probabilmente è inefficace nei tumori mesodermici (mesoteli, scheletro, tessuto connettivo, apparato circolatorio e apparato renale); non ha effetti protettivi nei melanomi e probabilmente non ne ha in altri tumori mesenchimali (cellule del sangue, sistema vascolare linfatico, derma).