Stando a queste definizioni, la pertosse non complicata comincerebbe e finirebbe sulla mucosa respiratoria. Ritengo interessante riesaminarne criticamente la fisiopatologia, cominciando dalla linfocitosi. Negli animali (topi, ratti, conigli, cavie, cavalli, buoi, pecore) è stato dimostrato ^{( vedi nota 2 )} che la linfocitosi pertussica non è immuno-mediata: è dovuta a ridistribuzione distrettuale dei linfociti, che rimangono nel sangue circolante perché incapaci di rientrare negli organi linfoidi. Anche nell'Uomo, la circolazione linfocitaria è regolata dal riconoscimento di recettori di membrana, presenti sui linfociti, da parte di molecole di adesione presenti sull'endotelio delle venule linfonodali (LAM-1) e vascolare (ELAM-1) ^{( vedi nota 5 )}. Si tratta di meccanismo puramente chimico: il trattamento dei linfociti con tripsina o neuraminidasi fa scomparire, transitoriamente, la capacità di ricircolazione linfocitaria ^{( vedi nota 6 )}. Sui linfociti T umani il recettore riconosciuto dalle molecole di adesione è il CD45 (CD45-RA sulle cellule vergini, CD45-RO sulle cellule memoria). Evidentemente, fissandosi alla membrana linfocitaria, il Lymphocytosis Promoting Factor (la principale tossina pertussica) "maschera" il recettore CD45 e ne impedisce il riconoscimento da parte delle molecole di adesione.

La linfocitosi dimostra che sempre, nella pertosse, c'è passaggio di tossine nel sangue: la pertosse è "malattia di superficie" solo nel senso che non si ha mai batteriemia. Dalla microbiologia ^{( vedi nota 2 )} sappiamo che le Bordetelle (BB) contengono molte endotossine specifiche; non producono esotossine. Globalmente, le tossine-BB

• sono il più potente attivatore policlonale aspecifico timo-indipendente che si conosca;
• innescano la reazione bi-direzionale tra macrofagi e linfociti T-helper;
• rendono autocitotossici i linfociti-T; armano i macrofagi;
• con meccanismi non immunologici, attivano irreversibilmente tutte le cellule immunocompetenti;
• hanno tropismo elettivo per i neuroepiteli.

Dalla patologia sperimentale sappiamo che l'encefalite allergica sperimentale (EAS) (considerata modello animale della Sclerosi Multipla umana) si ottiene in Topi SJL/J immunizzandoli con omogenato di midollo spinale di topo in adiuvante completo di Freund, previa somministrazione di vaccino antipertosse endovena ^{( vedi nota 7 )}. In altri modelli sperimentali la preventiva somministrazione di vaccino antipertosse non viene effettuata, ma si afferma che l'adiuvante completo di Freund può esser sempre sostituito dal vaccino antipertosse ^{( vedi nota 8 )}. In tutti i casi, il ruolo del vaccino antipertosse nell'induzione dell'EAS viene ignorato. In realtà, la somministrazione endovena delle Bordetelle stimola la produzione di anticorpi specifici e, dalla seconda settimana, la formazione di complessi immuni circolanti (CIC). Il precipitare dei CIC nei piccoli vasi cerebrali (favorito dal fisiologico rallentamento del flusso ematico distrettuale e dal tropismo delle tossine-BB) danneggia gravemente la barriera emato-encefalica ed apre la strada all'ipersensibilità ritardata tipo Koch, che s'induce immunizzando l'animale con omogenato di midollo spinale in adiuvante completo di Freund.

Rivalutando il ruolo delle tossine pertussiche nell'induzione dell'EAS, si trova, in patologia umana, un istruttivo "modello eziopatogenetico": il "paradosso" del neonato da madre iperimmune alla pertosse. Dalla patologia umana ^{( vedi nota 9 )} sappiamo che l'encefalopatia pertussica, EP, (quadro anatomo-patologico diverso da tutte le altre encefalopatie infettive) compare dopo le prime due settimane di malattia o in convalescenza ed è paradossalmente più frequente e grave nei neonati da madre iperimmune alla pertosse (neonati con IgG antipertosse circolanti, ricevute trans- placenta). Questo "paradosso" offre la chiave di lettura della patogenesi della EP e delle 'reazioni' da vaccino intramuscolo. Per la mancanza di IgA-Secretorie, fisiologica nel neonato, le tossine delle Bordetelle superano agevolmente la barriera muco-ciliare. Nei neonati privi di IgG anti-BB, le tossine pervenute in circolo, per il loro tropismo elettivo, si fissano in modo irreversibile alle cellule immunocompetenti (linfocitosi pertussica, non immuno-mediata); tra 8º e 15º giorno si ha produzione di anticorpi specifici, ma. se la produzione di tossine non si protrae abnormemente, non ci sono più tossine libere: non si formano complessi immuni circolanti. Nei neonati da madre iperimmune, le tossine-BB passate in circolo incontrano subito le IgG sieriche specifiche (ricevute trans-placenta); si formano fin dall'inizio complessi immuni circolanti.

Nel circolo cerebrale, per il rallentamento del flusso (normale nei vasi di piccolo calibro ed aggravato dagli accessi di tosse), a livello delle venule post-capillari i CIC precipitano (immunoreazioni tipo III) alterando le pareti vasali, la barriera emato-encefalica (BEE) ed il tessuto nervoso peri-venoso. Si ha liberazione di anafilotossine, aggregazione di leucociti e piastrine, necrosi capillare, emorragie. L'alterazione della BEE permette l'attacco delle tossine ai neuroepiteli (alterazione della trasduzione dei segnali di membrana e dei flussi ionici trans-membrana). Se la produzione di CIC cessa e i danni tissutali non sono stati gravi, le lesioni regrediscono. La precipitazione dei CIC può esser prevenuta dalla somministrazione di antiistaminici o di antiserotoninici ^{( vedi nota 10 )}. Si spiega:

• il "paradosso" dei neonati da madre iperimmune;
• perchè la EP insorga verso la 3^a settimana di malattia e le "reazioni indesiderate" insorgano alla 2^a - 3^a somministrazione di vaccino i.m. (a titolo anticorpale ottimale per la formazione di CIC).

Dall'altra parte (Uomo), ci sono prima le difese locali (cioè, la Barriera Muco-Ciliare o BMC); poi, le difese sistemiche. Nella BMC i principali fattori di difesa contro batteri e tossine sono le IgA-Secretorie (IgA-S). La guarigione delle infezioni delle vie aeree superiori è strettamente legata alla produzione locale di IgA-S, mentre non vi è alcuna relazione fra la guarigione e il tasso sierico degli anticorpi ^{( vedi nota 11 )}. Se nella BMC ci sono IgA-S, la reazione immune avviene alla superficie del corpo, sulla mucosa; se le IgA-S mancano, la reazione avviene all'interno dell'organismo al di qua della BMC. Nel secondo caso, ai danni tossinici specifici si aggiungono quelli da anafilotossine C3a e C5a, da enzimi lisosomiali granulocitari e quelli prodotti dalle reazioni immuni sistemiche innescate dagli stimoli antigenici tossinici.

La difesa dell'organismo dalle noxae esterne è affidata alla efficienza della barriera muco-ciliare. La BMC è costituita da 3 sistemi principali di difesa ^{( vedi note 12, 13 )}:

1. difesa meccanica (continuità delle mucose, epitelio ciliato, secrezione mucosale).
2. difesa di superficie. Nel secreto delle mucose ci sono sostanze ad azione non specifica (lisozima, transferrina, alfa-1 antitripsina, ecc.) e sostanze ad azione innunologica specifica (immunoglobuline, difesa fagocitaria) e aspecifica (Complemento). La protezione nei confronti delle infezioni è affidata principalmente alla presenza di IgA-Secretorie.
3. difesa biologica, operata dalla flora batterica residente: meccanismi competitivi di aderenza, metabolici e tossinici.

1. La pertosse è data da un batterio che per carattere biologico naturale perde virulenza e tossicità in pochi giorni; quindi, la malattia si autolimita.
2. Al primo contagio, in tutti i casi si ha passaggio di tossine nel sangue. Le azioni delle tossine-BB sono prima semplicemente chimiche (vedi: linfocitosi non-immune). In un secondo tempo, il forte potere antigene delle tossine innesca le classiche reazioni umorali e cellulo-mediate: si formano linfociti B e T memoria (vivono almeno 10 anni ^{( vedi nota 5 )} ).

Nei soggetti con BMC efficiente, ad una reinfezione, l'incontro delle BB con le IgA-S limita i danni alla superficie esterna del corpo (mucosa); le lesioni regrediscono rapidamente. Se la BMC è deficitaria, ad una reinfezione le tossine-BB passano nel sangue; si formano complessi immuni prima in loco, poi anche circolanti. In soggetti con difetto della barriera muco-ciliare, una reinfezione significherà stimolazione antigenica sistemica secondaria e attiverà i linfociti-memoria. Gli effetti saranno diversi a seconda della quantità di tossine che passa nel sangue, dello stato immunitario specifico del soggetto, dell'eventuale protrarsi della tossi-infeziome. Piccole quantità di tossine in presenza di anticorpi specifici circolanti produrranno solo lesioni locali reversibili, da complessi immuni formatisi in loco (reazione di Arthus passiva diretta ^{( vedi nota 14 )}). Quantità maggiori di tossine e/o assenza di anticorpi specifici circolanti indurranno, oltre agli effetti tossinici, una forte risposta immune secondaria: produzione di anticorpi = formazione di complessi immuni circolanti = possibilità di insorgenza di patologia da precipitazione dei CIC.

La conoscenza dei meccanismi immunologici che assicurano l'immunità acquisita con la malattia assume particolare significato in immunoterapia attiva. Con il vaccino classico per via intramuscolo: nei primi tre anni dalla vaccinazione risultano protetti il 60-80% dei vaccinati; dopo tre anni e per i tre successivi la protezione rimane attorno al 50% ^{( vedi nota 15 )}. "La protezione da vaccino è determinata da anticorpi IgG e precisamente dalla quota di detti anticorpi che dal sangue arriva in piccola misura nelle secrezioni respiratorie e in maggiore misura quando l'infiammazione prodotta dall'infezione rende più facile il trasporto delle sieroproteine. A livello locale gli anticorpi IgG opsonizzano i batteri e ne favoriscono la fagocitosi operata da macrofagi e polimorfonucleati" ^{( vedi nota 15 )}. In realtà:

• i macrofagi intervengono tardi, quando la mucosa è già danneggiata;
• l'infiammazione prodotta dall'infezione, se rende più facile il trasporto delle siero-proteine, favorisce ancor prima il passaggio delle tossine in circolo;
• solo le IgG1 e le IgG3 (2/3 delle IgG totali) sono opsonizzanti, quindi la protezione da vaccino i.m. è affidata ad una piccola parte delle IgG circolanti.

Le precedenti considerazioni sono in linea con le consolidate esperienze di vaccinazione parenterale contro molti altri agenti patogeni, nell'Uomo. La vaccinazione antipolio per via intramuscolare (Salk) non stimola la produzione di IgA-S 16. I vari vaccini parenterali contro le più comuni infezioni intestinali (tifo, colera, colibacillosi) sono di scarsa efficacia e tendono a causare reazioni collaterali indesiderabili ^{( vedi nota 17 )}. I bambini vaccinati (per via i.m.) contro il Virus Respiratorio Sinciziale presentano una malattia notevolmente più grave (e mortalità più elevata) che i bambini non vaccinati ^{( vedi nota 12 )}. A questo punto, dovremmo rinunciare a vaccinare contro la pertosse. Invece, l'immunologia indica la soluzione corretta del problema.

"Esiste una prima barriera specifica di difesa a livello dell'apparato respiratorio, dell'intestino e delle mucose genitali, che è indipendente dagli anticorpi sierici e dall'attività delle cellule T. Questa immunità, legata alla produzione locale di IgA in questi tessuti, gioca un ruolo prioritario verso numerose infezioni" ^{( vedi nota 18 )}. Le IgA-Secretorie compaiono prima delle IgA del siero ^{( vedi nota 19 )}; il "pezzo secretorio" è secreto nella saliva già alla nascita, mentre le IgA non compaiono prima dell'ottava settimana di vita ^{( vedi nota 18 )}. La comparsa dell'immunità mucosale (IgA-S) è funzione della stimolazione antigenica locale, tanto che negli animali axenici non si trovano IgA ^{( vedi nota 16 )} e nelle mucose mancano addirittura le plasmacellule a IgA ^{( vedi nota 17 )}.

Nell'Uomo ^{( vedi nota 20 )}, nel distretto naso-sinusale e rinofaringeo si ritrova una dotazione immunologica completa: l'epitelio espone gli antigeni HLA di II cl., è compenetrato da cellule dendritiche tipo Langherans e da cellule M (entrambe APC), da linfociti T (predominano i suppressor) e B (che in questa sede producono quasi esclusivamente IgA); i linfociti T e B pare siano "preparati" negli organi linfoepiteliali dell'anello di Waldeyer e di qui migrino a colonizzare le varie sedi della mucosa delle prime vie respiratorie.

Rivalutando il ruolo dell'immunità locale, emerge che una profilassi attiva efficace contro la pertosse si potrà ottenere solo vaccinando per via aerosolica ^{( vedi nota 21 )}. Tenendo conto delle "particolarità" di questa via di somministrazione ^{( vedi note 17, 22 )} e della fisiologica "reattività immunitaria" delle mucose già presente alla nascita, la vaccinazione per la via naturale potrà esser fatta nel neonato molto presto, indicativamente subito dopo il secondo mese di vita. Nella vaccinazione per via naturale potrà diventare importante, determinante, la minore tossicità intrinseca dei vaccini acellulari e da manipolazione genetica. In ogni caso, per il ruolo cruciale del precipitare dei CIC nell'insorgenza delle "complicazioni" gravi da pertosse e da vaccino intramuscolo, in patologia umana diventa obbligatoria la profilassi con gli antistaminici ^{( vedi nota 23 )}.