Morbo di PARKINSON
Eziopatogenesi - Trattamento
( Riassunto - gennaio 2007)

Le alterazioni anatomiche tipiche del Morbo di Parkinson sono:

1.      Depigmentazione della Sostanza Nigra;

2.      Spopolazione neuronale (soprattutto della pars compacta della Sostanza Nigra, ma con interessamento contemporaneo degli altri nuclei pigmentati del tronco encefalo);

3.      Presenza dei "Corpi di Lewy": masse di filamenti intermedi (proteine del citoscheletro) organizzate in polimeri di circa 10 nm di diametro, antigenicamente differenti dalle neurofibrille della degenerazione neurofibrillare dell'Alzheimer.

Premessa

Dalla Biologia Molecolare (Alberts B. et Altri: Biologia Molecolare della Cellula. 3a Ed. - Zanichelli.- Bologna, 1995. 845-873) sappiamo che: quando l'Adrenalina si lega ai recettori beta-adrenergici attiva l'Adeniato-ciclasi (ADN-c); quando si lega ai recettori alfa-2-adrenergici inibisce l'enzima. La differenza riflette il tipo di proteina G che accoppia questi recettori alla ciclasi (cioè, all'ADN-c). Mentre i recettori beta-adrenergici sono accoppiati funzionalmente all'ADN-c dalla Proteina G-stimolatrice (G-s), i recettori alfa-2-adrenergici sono accoppiati a questo enzima da una proteina G-inibitrice (G-i). Le Proteine G sono costituite da tre sub-unità: unità alfa, unità beta, unità gamma. G-i può contenere lo steso complesso beta-gamma di G-s, ma ha una sub-unità alfa diversa, la sub-unità alfa-i. Quando sono attivati, i recettori alfa-2-adrenergici si legano alla Proteina G-i facendo legare GTP (guanidin-tri-fosfato) ad alfa-i e provocandone la dissociazione dal complesso beta-gamma: sia l'alfa-i rilasciata, sia il complesso beta-gamma contribuiscano all'inibizione dell'ADN-c.  Alfa-i inibisce la ciclasi (ADN-c) indirettamente; beta-gamma può inibire la sintesi di AMP-c in due modi: • direttamente, legandosi alla ciclasi stessa; • indirettamente, legandosi a qualunque sub-unità alfa-s libera, presente nella stessa cellula (impedendo così l'attivazione di molecole di ciclasi).  La Proteina G-i agisce anche aprendo i canali del K+ nella membrana plasmatica e sembra che questa funzione sia più importante dell'inibizione dell'ADN-c.

Per quanto sopra, se la Proteina-G-inibitrice è bloccata nella sua forma inattiva dalla Tossina Pertussica viene a mancare l'inibizione dell'ADN-c: si ha un aumento incontrollato di AMP-c.

Sempre dalla Biologia Molecolare (Alberts B. et Altri: Biologia Molecolare della Cellula. 3a Ed. - Zanichelli.- Bologna, 1995. Pag. 908) sappiamo che nelle cellule pigmentate, isolate da scaglie di pesce, i granuli sono attaccati ai microtubuli e possono aggregarsi al centro della cellula o disperdersi in tutto il citoplasma. Il movimento dei granuli di pigmento avviene lungo i microtubuli e può essere controllato dal pesce per cambiare il colore della pelle. In una cellula pigmentata in coltura, il movimento può essere covenientemente controllato applicando ormoni o altri reagenti che cambiano la concentrazione di AMP-c nel citosol:

·        un aumento di AMP-c fa disperdere i granuli,

·        una diminuzione di AMP-c li fa aggregare

Discussione e conclusioni.

Le Bordetelle (BB), in coltura e nell'Uomo, a seconda delle condizioni ambientali (ossigeno, temperatura, nutrienti, magnesio, acido nicotinico) assumono aspetti e caratteri tossinici diversi  (vedi: Diagnosi Eziologica ) .

In un ADULTO con difetto della barriera muco-ciliare (sine qua non), l'infezione subacuta o cronica da Bordetella Pertussis produce il continuo passaggio nel sangue di tossine specifiche (che si liberano sulle mucose, alla morte naturale dei batteri).

La Tossina Pertussica (PT o PTx) catalizza la ADP-ribosilazione della catena alfa-i della Proteina G-inibitrice , che viene "bloccata" nella sua forma inattiva. Il blocco nella forma inattiva impedisce al complesso G-i di interagire con i recettori alfa-2-adrenergici; il complesso G-i rimane legato al GDP (guanosin-di-fosfato) ed è incapace di inibire l'ADN-c e di aprire i canali del K+ (Alberts B. et Altri: Biblio Citata). Per la mancata inibizione dell'ADN-c e per la mancata apertura dei canali ionici (del K+) ad opera della Proteina G-i, ad un impulso attivatore del rilascio di Dopamina, i neuroni pigmentati "esocitano" tutta la neuromelanina che contengono e non possano più assemblarne perché la loro "macchina biochimica" è inceppata: si ha la depigmentazione neuronale.

La stessa Tossina Pertussica: - mono-ADP-ribosilando la Proteina G-inibitrice impedisce la polimerizzazione delle proteine ribosilate per cui viene a mancare la possibilità di riparare i piccoli danni al DNA (alterazioni genetiche acquisite, non ereditate), alla fine attiva la "apoptosi";  - attivando le Fosfolipasi produce, in tempi e modi non fisiologici, "eicosanoidi" (dolori muscolo-scheletrici, facile stancabilità) e "cannabinoidi endogeni" (interferenza negativa su: capacità di attenzione, capacità di apprendimento, capacità di memoria, esecuzione di fini movimenti volontari, controllo degli stati emotivi e dell'aggressività.

Il Fattore SPA di Pillemer, noto anche come "fattore stromato-adesivo", fissandosi irreversibilmente agli "stromi" dei neuroepiteli, produce i "Corpi di Lewy".  Il Fattore SPA di Pillemer è prodotto dalle Bordetelle in fase-I e in fase-III.

Il Lipopolisaccaride (LPS) è forte attivatore policlonale aspecifico Timo-indipendente dei linfociti B; nell'adulto, il suo passaggio protratto nel sangue induce sintesi prolungata e ciclica di IgM, in associazione (talvolta in alternativa) alle IgG.

La Tossina Citotracheale: - inibendo l'ATPasi Na e K dipendente, impedisce l'utilizzo dell'energia (ATP Û  ADP) e gli scambi ionici transmembrana (l'ATPasi regola l'apertura e la chiusura dei  'canali ionici' e mantiene l'equilibrio osmotico delle cellule animali); - provoca una vasocostrizione che può arrivare alla necrosi ischemica del tessuto non più irrorato; - occupando i recettori dello "sleep promoting factor" impedisce l'insorgenza della fase quarta del sonno fisiologico (il "sonno che dà ristoro").

L'Adenilatociclasi Pertussica è una tossina batterica diversa dall'ADN-c delle cellule eucariote (La Placa M.: Microbiologia Medica. Esculapio, 1995. 146-148). Si fissa ai neuroepiteli tramite un recettore di membrana specifico, il GM1. Quando l'ADN-c pertussico si fissa alle cellule eucariote, in presenza di Ca++, viene attivato dalla Calmodulina endogena e provoca aumento eccessivo di AMP-ciclico. L’aumento del Calcio intracellulare (indotto dall’ADN-c  e  dalle reazioni di ADP-ribosilazione), oltre alla azione di stimolo funzionale specifico esercitato sui vari tipi di cellule, attiva la NO-sintetasi calcio-dipendente con produzione di monossido di azoto (ossido nitrico).

Riconfermando che in tutti i Parkinsoniani studiati è stata dimostrata una tossi-infezione da Bordetella; ribadendo che è sempre obbligatorio curare un'infezione sicuramente accertata (anche quando non si conoscano e non si "capiscano" i meccanismi che producono la malattia), concludo che:

                                      Nel Morbo di Parkinson:

·        i "fattori individuali" sono: a) un difetto della barriera muco-ciliare che consente alle Bordetelle di colonizzare stabilmente le mucose delle alte vie respiratorie;  b) gli Astrociti non-produttori di Ags-HLA di II classe;

·        il "fattore ambientale" è costituito da una infezione subacuta o cronica da Bordetelle.

·        il trattamento eziologico specifico consiste nella somministrazione a lungo termine di Etilsuccinato di Eritromicina (Eritrocina^R ).