TOLLERANZA CONGENITA EREDITATA

(Riassunto)

Le leggi di istocompatibilità generale (HC) dicono che anche una sola differenza nel Complesso Maggiore d'HC porta a rigetto rapido del  trapianto; la 3^a legge di Snell dice che trapianti da un genitore (A o B) ad  un ibrido F1(AxB)  (cioè, tra individui HLA identici solo a meta`)  non  sono  rigettati ¹.

La contraddizione è solo apparente.

Un embrione diventa definitivamente tollerante per qualsiasi antigene (Ag) estraneo col quale venga a contatto durante lo sviluppo. Questo particolare tipo di tolleranza immunologica e` stato ampiamente dimostrato da: Owen (chimerismo eritrocitario nei bovini); Medawar (le  chimere eritrocitarie possono scambiarsi anche trapianti cutanei;  iniettando in embrioni di topi CBA  cellule di rene, testicolo o  milza del ceppo A, CBA diventati adulti tollerano trapianti di cute dal  ceppo A); Triplett (accettazione o rigetto della propria ghiandola pineale nella rana adulta, dopo asportazione parziale o  totale della ghiandola stessa alla nascita) ².

Nell'ovulo fecondato ci sono gli Ags paterni introdotti dallo spermatozoo; gli Ags cellulari materni + gli Ags delle sostanze immagazzinate come   `vitello`.

L`embrione umano ^3-4 trae nutrimento prima dal "latte uterino", poi dal sangue materno, che arriva al feto attraverso i vasi neoformatisi nella parete del Sacco Vitellino (SV).

Il contenuto del SV (tuorlo e filtrato placentare) non viene consumato come nutrimento, percio`  agisce da stimolo antigenico almeno fino al V-VI mese, spesso fino alla nascita (persistenza di residui del SV nell'Uomo).

I capostipiti delle cellule immunocompetenti compaiono verso il 20° giorno di vita embrionale nella parete del SV e vengono a diretto contatto con gli Ags in esso contenuti. L'appendice ciecale, organo linfoide dimostrabile nell'embrione umano di 6 settimane, comunica ampiamente col SV. L'emopoiesi intra-embrionale avviene (dal 2° mese) nel Fegato, che comunica ancora col SV. Per tutti questi "contatti" le cellule immunocompetenti dell'embrione diventano tolleranti verso tutti gli Ags-HC dei genitori, anche quelli non trasmessi geneticamente.

Si ha la TOLLERANZA CONGENITA EREDITATA, non ereditaria, o TCE ⁵.

Indicando per quali Ags parentali ogni figlio e` diventato tollerante in embrione, da genitori  HLA.AB x HLA.CD  derivano:

    F1AC-Tabcd;   F1AD-Tabcd;   F1BC-Tabcd;   F1BD-Tabcd

       (in cui T indica gli Ags tollerati per TCE).

           Si spiega la 3^a legge di Snell.

Le leggi di Snell, però, sono state ricavate in topi inbred e postulano una trasmissione teorica di aplotipi "fissi".

In natura, durante la meiosi, il corredo cromosomico viene più o meno ampiamente rimaneggiato. Negli aplotipi HLA, oltre ai crossing-over ed agli squilibri di legame, si hanno ricombinazioni nell`1% dei casi. Variazioni genetiche possono aversi anche nei numerosi altri "sistemi minori" di istocompatibilità  (una trantina nei topi).

I geni per proteine di superficie (non HLA) di linfociti, neutrofili e piastrine; i geni per la b2-microglobulina (catena leggera delle molecole HLA); i geni per le immunoglobuline (quelle di superficie sono marcatori specifici delle cellule immunocompetenti) sono dislocati nell`Uomo ⁶ su almeno 12 cromosomi (oltre il 6°, portatore del MCH).

Dobbiamo aspettarci che A, B, C, D parentali diventino nei figli:

A_1-n ; B_1-n ; C_1-n ; D_1-n  (in cui 1-n esprime numero e qualita` di variazioni genetiche intervenute rispetto al genoma parentale).

Per variazione genetica = 0 (zero), genitori AB x  CD   avrebbero i figli  F1AC-Tabcd, F1AD-Tabcd, F1BC-Tabcd, F1BD-Tabcd, con ampia possibilita` di tolleranza tra fratelli.

Precisando la variazione genetica intervenuta nel genoma (Tabella alla fine del testo), vediamo che  nella  realta`  la TCE comprende tutti gli Ags-HC dei genitori come sono realmente espressi, per cui un genitore non sara` rigettato da un figlio; mentre nella fratria la tolleranza non sarà mai totale per la diversa espressione, nei figli, del corredo cromosomico parentale.

Tenendo conto delle variazioni genetiche meiotiche, dell`eredità materna mitocondriale e della diversa intensità e durata dello stimolo antigenico, si deve concludere che:

nei trapianti d`organo il donatore teorico d`elezione è un genitore, preferibilmente la madre.

Nell`Uomo <sup>7</sup>: la TCE e` stata confermata nel 90% dei casi in bambini normali e leucemici e nel 66% in talassemici (reattività naturale modificata dalle politrasfusioni); è stato confermato che nell`ambito della famiglia più tollerata  è la  madre.

In pratica, in molti casi,  la Tolleranza Congenita Ereditata può  dare una soluzione al drammatico problema del donatore compatibile (in onco-ematologia pediatrica, ad es. per trapianti di midollo osseo, la madre è quasi sempre disponibile).

           Discussione e  Conclusioni

Le leggi di istocompatibilità generale e la 3^a legge di Snell sono in apparente contraddizione perchè arbitrariamente riferite ad un evento non naturale, il trapianto d`organo.

In natura, le leggi di istocompatibilità generale rispondono all`esigenza primordiale di differenziare il "sè" di un individuo dal "non-sè"  del mondo esterno. Già dal primo gradino del Subphylum (Lampreda e Missine), tutti i Vertebrati  adulti sono capaci di rigetto <sup>8</sup>.  Fino a quando il nutrimento dell`embrione viene fornito dal medium esterno (ambiente acqueo) o dal materiale di riserva racchiuso nell`uovo (vitello), le leggi di istocompatibilità generale bastano a  garantire la differenziazione e la sopravvivenza dell`individuo: non hanno eccezioni.  Se per esigenze nutritive e di maturazione l`embrione deve rimanere a contatto con i tessuti materni anche dopo aver raggiunto la piena capacità di reazione immunitaria (nell`Uomo ⁹ il feto è capace di rigetto dalla 22^a settimana di vita fetale), occorre che una nuova legge regoli i rapporti immunologici tra madre e figlio. Si tratta di un evento biologico nuovo, completamente diverso dalla primordiale differenziazione individuale; il feto  non  deve aggredire immunologicamente la madre, altrimenti si preclude la possibilità  di  maturare  e  nascere:  compare la Tolloranza Congenita Ereditata, non ereditaria.

Inserendo i fenomeni osservati nel quadro generale della Evoluzione animale, si vede che il comportamento irregolare dei trapianti da genitore a figlio rappresenta un aspetto particolare, un artificio sperimentale, del fenomeno biologico fondamentale ¹¹, che, nella Scala Biologica, permette il passaggio dai Mammiferi Prototerii (ovipari) ai Mammiferi Euterii (vivipari).

Tenendo presenti i caratteri anatomo-funzionali delle placente ed il diverso grado di sviluppo immunologico fetale, vediamo che nei Mammiferi inferiori la gravidanza è possibile  sia perchè si hanno rapporti anatomo-funzionali che non comportano contatti diretti tra le cellule immunocompetenti della madre e del feto, sia per il ritardo con cui il nuovo individuo raggiunge la maturità immunologica (la capacità di rigetto).

Nei Roditori e nei Primati la placenta emo-coriale costituisce un sito di possibile conflitto imunologico. Nel Topo, il conflitto non si scatena perchè intervengono sia la TCE che la riferita immaturità immunologica fetale.

Nei Primati, la mancanza di  dati sulla capacità di rigetto durante la vita fetale  e/o  alla  nascita  non  permette una classificazione sistematica.

Nell’Uomo, il feto è capace di reazione immunitaria completa dalla 22^a settimana di vita fetale ^10-11. Questo significa che si dovrebbe avere una reazione del trapianto contro l`ospite, l`aggressione della madre da parte del feto: non sarebbero possibili la procreazione e la continuazione della Specie.

La TCE consente, dalla parte del feto, l`unico trapianto naturale che si conosca; spiega il "paradosso"  della Natura <sup>9</sup>, il piu` grande enigma della Natura ¹⁰:   la  gravidanza.

Nei Mammiferi superiori, in particolare nell`Uomo, la Tolleranza Congenita Ereditata permette la riproduzione e la conservazione della Specie.

TABELLA

                     Da genitori A₀B₀  x  C₀D₀  si hanno:

                                            F1A₁C₁-Ta₀b₀c₀d₀;  F1A₂D₁-Ta₀b₀c₀d₀;

                                            F1B₁C₂-Ta₀b₀c₀d₀;  F1B₂D₂-Ta₀b₀c₀d₀;

                     Da genitori F1A₁C₁  x  F1A₂D₁   si hanno:

                                           F2A₃A₄-Ta₁c₁a₂d₁;  F2A₅D₃-Ta₁c₁a₂d₁;

                                           F2C₃A₆-Ta₁c₁a₂d₁;  F2C₄D₄-Ta₁c₁a₂d₁;

                       Da genitori F1A₁C₁  x  F1B₁C₂    si hanno:

                                          F2A₇B₃-Ta₁c₁b₁c₂;  F2A₈C₅-Ta₁c₁b₁c₂;

                                          F2C₆B₄-Ta₁c₁b₁c₂;  F2C₇C₈-Ta₁c₁b₁c₂.

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            Riferimenti  bibliografici

1)  Bach J.F. - Lesavre P.: Immunologia.  Marrapese Ed.  Roma 1981. 35-36.

2)  Walter J.B. - Israel M.S.: Patologia Generale. EMSI. Roma 1972. 243-244.

3)  Hamilton et Altri: Embriologia Umana. Piccin Ed.  Padova 1977.  Alle singole voci.

4)  Tuchman-Duplessis H.: Embriologia Umana. UTET. Torino 1981. Alle singole voci.

5) Fiore D.:

-  Tolleranza Congenita Ereditata. Congresso Internaz.le    

                            "Il Pediatra e i Trapianti d`Organo" . Bergamo, 13-15 sett. 1990. 80-81.

         -  Tolleranza  Congenita Ereditata XXI Congr. Società  Immunologia e Immunopatologia. 

                                                                     Naxos, 7-10 ott. 1992. 227.

         -  Congenital Inherited Tolerance. 11th Meeting European Federation Immunological

                                 Societies.  Helsinki, june 9-12 1991.  17-17

          -  Congenital Inherited Tolerance. 2nd Intern. Symp  on Bone Marrow Transplantation

                             in Thalassemia.     Pesaro, sept. 24-27, 1992.  26.

6)  DE Grouchy J. - Turleau C.: Atlas des Maladies Chromosomiques.

                                Expansion Scientifique     Francaise. Paris 1982.

7)  Capponi D. e Altri: Mother as HLA mismatched bone marrow donor in thalassemia.

       2nd Intern. Symp. on Bone Marrow in Thalassemia.  Pesaro, sept. 24-27, 1992. 27.

8)  Bertaux P. - Moulias R.: Immunologie. Collection CES. Paris 1977, 67-68.

8)     Bertaux P. - Moulias R.: Op. Cit. - 497.

9)     Hamilton - Boyd - Mossman : Embriologia Umana. Piccin Ed. Padova 1977. 149.

10) Fiore D. : Funzione dell`Appendice Ciecale. 

         X  Incontro Pediatrico ad Ostia Lido.  Ostia Lido 20-21 marzo 1992. 157-162.