GENERALITÀ

IMMUNOSOPPRESSORI
Sono tutti farmaci che non agiscono sui fattori eziopatogenetici della malattia (nè sul fattore individuale, nè sul fattore ambientale).L'immunosoppressione provoca una certa riduzione della produzione di anticorpi e, di conseguenza, una ridotta formazione di complesi immuni. La minor quantità di complessi immuni circolanti si traduce in una ridotta precipitazione degli stessi in sede di placche attive e limita la formazione di placche nuove: si ha un'apparente "raffreddamento" della malattia. In realtà, siccome l'immunosoppressione non riduce la produzione di tossine, una quota maggiore di queste (non più complessata per mancanza di anticorpi) va ad aggredire direttamente i neuroepiteli. I danni al SNC, invece che da precipitazione di complessi immuni, diventano danni tossinici diretti: insorgono più lentamente che negli attacchi conclamati (da precipitazione di complessi immuni), ma sono più gravi perché non sono riparabili.

INTERFERONE
Aspecifico antivirale (inutile in una malattia batterica, qual'è la SM), ha una modesta azione immunodepressiva. Vale quanto detto per gli immunosoppressori (vedi sopra).

COPOLIMERO I
Il Cop-I è un polimero di piccolo peso molecolare che ha una sequenza aminoacidica simile alla Proteina Basica della Mielina (Bornstein et Altri. IFMSS 1988. V/4).Il suo meccanismo d'azione non è ben noto; avrebbe una certa efficacia nelle forme R-R, ma con effetto puntualmente ristretto al periodo di trattamento.Nelle forme R-R, ad un attacco segue un intervallo libero, durante il quale non ci sono tossine in circolo e non occorre alcun trattamento (va sempre bene, fino alla nuova re-infezione): in questa fase, il trattamento con il Cop-I è superfluo. Ad una nuova re-infezione si ha passaggio in circolo di tossine, limitato nel tempo e nella quantità: si ha un nuovo attacco; una parte delle tossine-BB e il Cop-I formano complessi di taglia piccola (molto più piccola di quelli tossine/anticorpi), che perciò non tendono a precipitare: l'attacco potrà risultare relativamente meno pesante.
Nelle forme C-E (passaggio di tossine nel sangue, continuo e protratto nel tempo):

• una parte delle tossine con gli anticorpi specifici forma complessi immuni che precipitano e danneggiano la barriera emato-encefalica (placche attive);
• una parte di tossine forma con il Cop-I complessi di piccole dimensioni, che, trovando la barriera emato-encefalica interrotta, stravasano come i più grossi complessi tossine-anticorpi.

• Terapie farmacologiche con singole sostanze (a pagina 342) "Innanzi tutto, l'efficacia di queste terapie è stata dimostrata solo per alcuni tipi di decorso; secondariamente la frequenza degli attacchi è in media ridotta di circa un terzo e l'accumulo di disabilità è solo marginalmente influenzato; infine, la risposta alle terapie è risultata alquanto variabile da paziente a paziente "e aggiungono" non è prevedibile la risposta in un dato paziente".
• Terapie farmacologiche combinate (a pagina 357) "Sia l'Ifn-ß che il Cop.1 hanno un'efficacia parziale nel controllare l'attività di malattia e, inoltre, sembrerebbe che l'effetto sulle ricadute si traduca solo parzialmente nella riduzione della progressione della disabilità: la maggior parte dei pazienti continua ad avere nuove lesioni e nuovi attacchi, seppure con frequenza significativamente inferiore".

APPROFONDIMENTI sui singoli farmaci

Gli INTERFERON-ß (Colombo-Comi, "Doctor" n° 18, 1993, 17. - Arnason, IFMSS 1994, 46. - Fiore, Il Medico d'Italia, n° 31, 1995. 23) attivano i linfociti T-suppressor, inibiscono la produzione anticorpale. Si abbassa transitoriamente la produzione di Ig e di CIC. Secondo la FARMADES-SCHERING (produttrice dell'Ifn-b.1b) l'azione prevalente sarebbe quella di "contrastare" gli effetti dell'Ifn-g all'interno del SNC. Intervenendo a danno neurologico già instaurato (dal precipitare dei CIC), l'Ifn-b al massimo potrà contenere l'entità del danno prodotto da ogni attacco; non impedirà lo scatenarsi di nuovi attacchi. (Per "effetti indesiderati" , vedi: Dammacco F.: Immunologia in Medicina. Edi-ermes, 1989. 1411). A pag. 5, n° 5, Anno XII, 22 febbraio 1996, il "Giornale del Medico" pubblica a caratteri cubitali un articolo dal titolo: "I risultati promettenti emersi da tre studi - Sclerosi Multipla: Interferon ok.". Leggendo il testo di questo articolo, emerge che nello "studio Durelli":

1. a sei mesi dall'interruzione del trattamento con Interferon (Ifn) si è avuto ritorno ai valori iniziali (frequenza di recidive e dei segni radiologici di attività della malattia), documentando la necessità che l'interferonterapia sia cronica;
2. gli effetti collaterali indesiderati sono stati di entità non trascurabile;
3. è stata evidenziatala possibilità di sviluppo di patologie autoimmuni, con presenza di autoanticorpi antinucleo e antitiroide.

1. dopo cinque anni di trattamento, si è visto che a partire dal terzo anno non vi è più una netta differenza tra pazienti trattati e placebo.
2. dopo due-tre anni di trattamento il 30-40 per cento dei soggetti sviluppa anticorpi anti-interferon (perdita di efficacia del farmaco).

• l'Ifn è categoricamente controindicato in gravidanza (la SM colpisce a preferenza le donne);
• l'Ifn è ufficialmente inefficace nelle forme di SM cronico-evolutive (le più invalidanti);
• stando ai "criteri di selezione dei pazienti" (lettera informativa AISM del 04/01/1995), soltanto il 15% della totalità dei malati di SM potrebbe trarre beneficio dal trattamento con Ifn-B 1b (lettera inviata il 22/0"/1995 al Ministero della Sanità dal Presidente della Società Italiana di Neurologia e dal Presidente della Società Italiana dei Neurologi, Neuroradiologi e Neurochirurghi Ospedalieri);
• nei pazienti ammessi al trattamento (15% di tutti i malati SM), i "benefici effetti" ottenuti con l'Ifn (Arnason: Congresso della Federazione Mondiale delle Società SM, Budapest, settembre 1994) consistono in una riduzione degli attacchi del 35% (da 5 a 3,2 attacchi in 5 anni) in una malattia che si manifesta nei giovani adulti e dura tutta la vita; vediamo che un paziente che ammali a 30 anni, per arrivare ai 50, ha un'aspettativa di altri 12-15 attacchi.

COPOLIMERO I
Il Cop-I è un polimero di piccolo peso molecolare che ha una sequenza aminoacidica simile alla Proteina Basica della Mielina (Bornstein et Altri. IFMSS 1988. V/4). Il suo meccanismo d'azione non è ben noto; avrebbe una certa efficacia nelle forme R-R, ma con effetto puntualmente ristretto al periodo di trattamento. Nelle forme R-R, ad un attacco segue un intervallo libero, durante il quale non ci sono tossine in circolo e non occorre alcun trattamento (va sempre bene, fino alla nuova re-infezione): in questa fase, il trattamento con il Cop-I è superfluo. Ad una nuova re-infezione si ha passaggio in circolo di tossine, limitato nel tempo e nella quantità: si ha un nuovo attacco; una parte delle tossine-BB e il Cop-I formano complessi di taglia piccola (molto più piccola di quelli tossine/anticorpi), che perciò non tendono a precipitare: l'attacco potrà risultare relativamente meno pesante.

Nelle forme C-E (passaggio di tossine nel sangue, continuo e protratto nel tempo):

• una parte delle tossine con gli anticorpi specifici forma complessi immuni che precipitano e danneggiano la barriera emato-encefalica (placche attive);
• una parte di tossine forma con il Cop-I complessi di piccole dimensioni, che, trovando la barriera emato-encefalica interrotta, stravasano come i più grossi complessi tossine-anticorpi.

Ai danni da precipitazione di CIC si aggiungono quelli tossinici diretti sui neuroepiteli (le tossine non sono neutralizzate dal Cop-I). Nella SM C-E il trattamento con il Cop-I è controindicato.

IMMUNOSOPPRESSORI

AZATIOPRINA
Di fronte a risultati positivi, altrettanti negativi; efficace immunosoppressore nell'animale, alle dosi tollerate in clinica esercita al massimo una modesta attività immunodepressiva ed anti-infiammatoria (Dammacco F.: Immunologia in Medicina. edi-ermes 1989. 1471-1472). È carcinogena (Bonadonna G.- Robustelli G.: Oncologia Medica. Masson Italia 1987. 361). G. Comi (in Canal N. - Ghezzi A. - Zaffaroni M. - Zibetti A.: Sclerosi Multipla. Attualità e Prospettive. Masson, Milano, settembre 1999, pagine 343-344) dopo aver riferito che lo studio multicentrico British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine trial Group ha dimostrato "una riduzione del 12% della frequenza di ricadute e di 0.10 punti della scala EDSS (scala della disabilità) nel gruppo trattato con Azatioprina verso placebo, un vantaggio assai ridotto" conclude: "La modestia degli effetti dell'Azatioprina sulla attività e sulla progressione della malattia […], i potenziali effetti avversi […] limitano sempre maggiormente l'uso dell'Azatioprina nella SM".

CICLOFOSFAMIDE (Cy)
Inibisce tutti i linfociti con la seguente gradualità: precursori di T-s > T-cooperanti = precursori di T-effettori = linfociti B > T-effettori differenziati e T-s maturi. A basse dosi si ha effetto inibitore quasi esclusivo sulla generazione di T-s (perciò è utilizzata nei tumori). Alla dose di 100-159 mg/die per 3-6 mesi, in pazienti SM, riduce la risposta primaria all'emocianina a zero per le IgM, a meno di un terzo per le IgG, di metà per le IgA (Dammacco: Immunologia in Medicina. edi-ermes, Milano 1989.1472-1474). Questo effetto finale ne spiega l'impiego in pazienti affetti da SM cronica evolutiva, in cui sono in causa soprattutto le IgM. Ma i benefici, quando si hanno, sono strettamente ristretti al tempo di somministrazione del farmaco; la malattia si "raffredda", non si arresta.
Tossicità: gravi reazioni allergiche; perdita della barriera protettiva mucosa; cistiti emorragiche e tossicità renale con ritenzione idrica; cardiotossicità (infarto); elevato potenziale carcinogeno (Dammacco: Op. Cit., 1472-1474. + Bonadonna e Robustelli: Manuale di Oncologia Medica. Masson Italia 1993. 440 e seguenti). I danni da Cy potrebbero essere prevenuti da Interleukina-2 (Proleukin Cetus).

METOTREXATE
Epatotossicità; aracnoidite chimica accompagnata da segni classici di meningite acuta; encefalopatia demielinizzante (Bonadonna -Robustelli: Manuale di oncologia Medica. Masson Italia 1993. 460).

MITOXANTRONE (Novantrone)
Derivato antrachinonico; come gli altri antraciclinici si lega al DNA (Bonadonna e Robustelli: Manuale di Oncologia Medica. Masson Italia. 1987. 378). Provoca: rottura della doppia elica del DNA, aggregazione e compattazione della cromatina; blocca la divisione cellulare tra fase G2 e fase M, ma se agisce per tempo sufficientemente lungo esplica l'effetto citotossico anche sulle cellule non proliferanti; inibisce i linfociti B, i linfociti T-helper e i T-citotossici; inibisce l'aggregazione piastrinica da collageno, da ADP e da adrenalina; è mielotossico, soprattutto a carico dei granulociti e delle piastrine; la tossicità aumenta in presenza di anemia; provoca una stomatite importante; è epatotossico e cardiotossico (Bonadonna e Robustelli: Manuale di Oncologia Medica. Masson Italia. 1993. Vol. I , 483-485). È l'immunosoppressore attualmente in voga nella SM. Sapendo che la difesa delle mucose dalle BB è affidata soprattutto ai granulociti; che nella SM (nel sangue, prima e durante gli attacchi; alla periferia della placca) c'è forte prevalenza di Linfociti T-soppressori; che la mancata aggregazione piastrinica ritarda la riparazione dei danni microvascolari (barriera emato-encefalica); è prevedibile che la somministrazione ripetuta di Mitoxantrone avrà due effetti:

1. inibendo i Linfociti B, ridurrà la produzione di anticorpi anti-BB, la formazione di CIC-BB, la frequenza degli attacchi conclamati;
2. favorendo la colonizzazione-BB delle mucose per difetto granulocitario, mantenendo aperto il danno alla barriera emato-encefalica per difettosa aggregazione piastrinica, aggravando l'inversione del rapporto LT-helper/LT-suppressor, ad una nuova re-infezione favorirà l'insorgenza di una SM cronica-evolutiva e aggraverà il danno tossinico diretto.

TRAPIANTO DI MIDOLLO E DI CELLULE STAMINALI
Dopo la pesantissima chemioterapia mirante a distruggere tutte le cellule immunocompetenti (che danneggia gravemente tutte le cellule in rapida replicazione, in tutti i tessuti, e lede per effetti tossici tutti i parenchimi nobili dell'individuo), il paziente deve vivere più di un mese in camera sterile, imbottito di tutti i più potenti antibiotici disponibili. Questi ultimi comportano una bonifica delle mucosa respiratorie da tutti i batteri ivi residenti, saprofiti e patogeni. Si elimineranno anche le Bordetelle, quindi, se il paziente non sarà morto per la chemioterapia, per qualche tempo si avrà un arresto delle malattia SM (proprio come si ottiene con il semplice trattamento eritromicinico). L'evoluzione drammaticamente invalidante ricomincerà alla prima reinfezione da batterio pertussico (quindi: molto presto, vista la diffusione delle Bordetelle). Inutile per il costo umano e sociale (un trapianto di midollo costa sessanta milioni e il 10% dei pazienti muore, per chemioterapia e GvHR). Quanto alle cellule staminali: non si sa come orientarne lo sviluppo verso il tipo cellulare desiderato (neurone, astrocita, oligodendrocita); ammesso che si abbia il tipo cellulare giusto, non si sa come indirizzarlo al sito danneggiato; se non si cura l'infezione da Bordetella, le cellule neoformate, prima o dopo, ammaleranno come le precedenti. Comunque: le ricerche sono appena ai primi passi ancora negli animali di laboratorio.

IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA
Le immunoglobuline endovena (IGEV) hanno un'azione immunomodulante aspecifica, prodotta prevalentemente dalla riduzione delle citochine pro-infiammatorie. Preso atto della modesta efficacia preventiva e della non dimostrata azione rimielinizzante delle IGEV, limiti ben evidenziati in un servizio su Tempo Medico (n° 553, 19/3/97, 6 ), sul loro impiego e sulla possibile efficacia nella SM si devono fare molte riserve.

1. Le IGEV (Hartung H.P. et altri: immunopathogenesis and treatment of the Guillain-Barré Syndrome. Muscle & Nerve. 18: 137-164. 1995) non sono completamente prive di rischi e di effetti dannosi. Si possono avere: mal di schiena, reazioni meningee, febbre, tachicardia, cefalea (tutto ciò, con meccanismi non noti). Nei pazienti con deficit di IgA e anticorpi anti-IgA, si possono avere reazioni anafilattiche; è azzardata la somministrazione di IGEV nei pazienti con difettosa funzionalità renale; le IGEV possono scatenare attacchi di emicrania e di ischemia cerebrale (probabilmente per aumento della viscosità ematica)
2. I risultati delle mie ricerche (pubblicati nel volume degli Abstract di parecchi congressi nazionali, internazionali e di tre congressi della Federazione mondiale della SM; riferiti anche da Tempo Medico e dal Medico d'Italia) dimostrano che la Sclerosi Multipla è una malattia tossi-infettiva da difetto di barriera, in cui il fattore ambientale è costituito dalle Bordetelle (BB). Le tossine-BB sono endotossine; come tali, non sono neutralizzate dagli antisieri. La loro azione patogena (del Lymphocytosis Promoting Factor, LPF, in particolare) è sostenuta da meccanismi non immunologici. L'attivazione linfocitaria e macrofagica si ha per meccanismo biochimico intracellulare (inibizione irreversibile della Proteina Gi - inibitrice® mancanza di controllo (inibizione) dell'Adenilciclasi® aumento incontrollato dello AMPc ); su queste reazioni, le citochine pro-infiammatorie non interferiscono: si ha comunque produzione di Ac specifici anti-BB, autocitotossicità dei linfociti-T e dei macrofagi, formazione di complessi immuni circolanti contenenti tossine-BB (CIC-BB).
3. Per le caratteristiche anatomo-funzionali dei piccoli vasi cerebrali (turbolenza del flusso ematico, tipo di membrana basale, mancanza di matrice interstiziale, avventizia costituita da astrociti), per la mole dei CIC (il LPF è costituito da 6 grosse unità proteiche) e per lo spiccato tropismo delle tossine-BB per i neuroepiteli , i CIC-BB, anche a tassi sierici relativamente bassi (£ 10-15 mg/ml), a livello dei piccoli vasi cerebrali precipitano, ledendo la Barriera emato-encefalica, mettendo linfociti-T e macrofagi a diretto contatto con il tessuto nervoso: insorge ipersensibilità ritardata contro astrociti, oligodendrociti e mielina. Neanche nei meccanismi di precipitazione dei CIC-BB interferiscono le citochine pro-infiammatorie.