Per dare il significato corretto alla definizione di "malattia demielinizzante", comunamente attribuita alla SM, dobbiamo fare una rilettura dell`eziopatogenesi della malatia, ricordandone in premessa alcuni aspetti istologici e bio-umorali fondamentali (Confavreux Ch.: Sclerose en plaques. Conceptions etiopathogeniques actuelles. La Presse Medicale: 15 septembre 1984, 13, No 31; pag 1889-1894.) :

1. A livello di placca si ha un`infiltrazione essenzialmente perivenulare di linfociti, plasmociti e macrofagi; si possono trovare Ig, complessi immuni e Complemento.
2. Nel liquor, in più della metà dei casi gli elementi cellulari hanno i caratteri delle grandi cellule basofile (linfociti attivati); sono presenti plasmacellule. Con la microscopia elettronica si possono mettere in evidenza frammenti di mielina; con metodi radio-immunologici si dimostra la presenza di proteina basica della mielina (PBM).
3. Nel sangue periferico si ha diminuzione netta dei linfociti T-suppressor. Il siero SM ha attività mielinotossica e bloccante l`attività neuro-elettrica; tale attività è dovuta, da caso a caso, ad anticorpi o ad enzimi; nel 90 % dei casi ci sono anticorpi anti oligodendrociti (30 % nei non-SM).
4. I linfociti-T (sierici e liquorali) in presenza di PBM o di antigeni cerebrali blastizzano.
5. Con PBM e con sostanza bianca cerebrale umana liofilizzata i tests cutanei di ipersensibilita` ritardata tipo Koch sono negativi.

Ad integrazione del primo periodo del precedente punto 3°, sottolineo che: << nel sangue periferico e nel liquor con malattia in fase attiva il rapporto tra linfociti-T CD8+ (fenotipo soppressorio-citotossico) e linfociti-T CD4+ (fenotipo helper-inducer) è ridotto, mentre lo stesso rapporto è particolarmente elevato ai bordi della placca di lesione >> (Masala C. - Biondi M., in Dammacco: Immunologia in Medicina. edi-ermes 1989. 741)
L`epidemiologia della SM dimostra che nel determinismo della malattia intervengono due componenti: un fattore ambientale ed un fattore individuale (Rosati G.- Granieri E.: Manuale di Neuroepidemiologia Clinica. N I S Ed., Roma 1990. 143-182); dalle mie ricerche emerge che il fattore ambientale è costituito dalla Bordetella Pertussis, il fattore individuale è un difetto della barriera muco-ciliare, la patogenesi è da precipitazione nel SNC di complessi immuni circolanti.

Dalla microbiologia (Michel-Briand Y.: Bordetella. in Le Minor L.-Veron M.: Bacteriologie Medicale. Flamarion, Paris 1982. 461-473.) sappiamo che: la Tossina Pertussica o Lymphocytosis Promoting Factor (LPF, fattore che promuove linfocitosi) è un potente mitogeno. Studiando in vitro l`effetto del LPF, in seconda giornata ed in presenza di "cellule accessorie" (Antigen Presenting Cells) si ha proliferazione linfocitaria, essenzialmente T. L'effetto mitogeno è pari a quello della concanavalina-A (meccanismi e recettori differenti) e può esser prevenuto con siero anti Thy-1.Dal terzo giorno compare una attività citotossica (che può essere inibita da siero anti-LPF) sia verso cellule estranee (allogeniche), che verso cellule proprie (singeniche): è insorta autocitotossicità. I danni alla BEE (prodotti dalla precipitazione dei CIC) mettono linfociti-T e macrofagi, attivati e resi autocitotossici dalle tossine-BB, direttamente a contatto con i neuroepiteli e la mielina, cioè, sia con l`antigene M1 o PBM o proteina encefalitogena (presente nella mielina e nel citoplasma degli oligodendrociti) sia con l`antigene M2 (specifico della mielina centrale, largamente rappresentato alla superficie degli oligodendrociti).

S`instaura ipersensibilità ritardata, tipo Jones e Mote, nei confronti degli oligodendrociti, degli astrociti e della mielina centrale, che diventano autoantigeni. L`ipersensibilità ritardata, transitoria, basofila, di Jones e Mote (Bach J.F.-Lesavre P.: Op. Cit.- 94-98. - de Weck A.L.: Hypersensibilité retardeée. in Charpin J.: Allergologie. Flammarion, Paris 1980. 126-132.- Rosati G.- Granieri E.: Manuale di Neuroepidemiologia Clinica. NIS Ed., Roma 1990. 143-182) può essere indotta nell`Uomo e nella cavia (non nel Topo) da antigeni proteici somministrati ripetutamente, senza adiuvanti per via intradermica.

Si può ottenere con iniezioni ripetute di:

• piccole quantità (microgrammi) di proteine purificate;
• proteine denaturate col calore o modificate chimicamente;
• apteni associati a carrier, con la particolarità che nell`i.r. di J-M la reazione si ha solo in presenza dell`associazione sensibilizzante, non col solo aptene o con l`aptene legato ad altro carrier (nella SM, quindi, solo con mielina + tossine-BB);
• complessi immuni formati in eccesso di anticorpo (in SM, mielina e/o tossine-BB + anticorpi di produzione intratecale).

Di regola, però, la sola stimolazione antigenica con una proteina purificata non è sufficiente ad innescare la reazione immune: occorre una forte attivazione preliminare o coincidente di tutte le cellule immunocompetenti (azione adiuvante) (Ricciardi-Castagnoli P.: Il Sistema Immunitario. N I S , Roma 1992. 191-193). Comunemente, in laboratorio, l`i.r. di Jones e Mote si ottiene (Ferrero M.E.: Manuale di Immunopatologia. Ferro Ed., Milano 1991. 159-160) iniettando intradermo l`antigene e, separatamente, adiuvante incompleto di Freund; ma il pre-trattamento con ciclofosfamide trasforma la i.r. di J-M in i.r. tubercolino-simile, dimostrando che nell`i.r. di Jones e Mote giocano un ruolo peculiare i linfociti T-suppressor, elettivamente sensibili alla ciclofosfamide.

L`i.r. cutanea basofila di J-M è debole e transitoria (inizia verso l`ottavo giorno e scompare entro 1-4 settimane, appena il tasso di anticorpi si eleva); è caratterizzata da semplice eritema (massimo alla 24a ora, scompare dopo 48 ore), non dà noduli come quella tubercolinica; può essere trasmessa sia a mezzo di linfociti che di siero (quella di Koch solo con linfociti). Entrambi i tipi di i.r. (J-M e Koch) sono reazioni cellulo-mediate (rilascio di linfochine). Nell`i.r. di Koch l`infiltrato è costituito da linfociti-T in prevalenza CD4+, da macrofagi, da monociti, da qualche linfocito-B e da granulociti neutrofili (che rilasciano enzimi lisosomiali); nella i.r. di Jones e Mote i linfociti sono quasi esclusivamente T-suppressor e tra i granulociti prevalgono nettamente i basofili (che rilasciano istamina e PAF). Dopo la fase iniziale essenzialmente cellulo-mediata, i linfociti-B, richiamati e stimolati dalle linfochine e dalle tossine, producono in loco immunoglobuline (produzione intratecale di Ig nella SM).

La sensibilizzazione richiede l`intervento di Antigen Presenting Cells (gli astrociti lo sono). Le reazioni d`i.r. (di Koch e di Jones e Mote) sono essenzialmente locali, avvengono nel sito dell`antigene; sono attenuate od inibite dagli immunosoppressori, dalla ciclosporina, dai cortisonici, dal siero antilinfocitario, da anticorpi monoclonali diretti contro i recettori dei linfociti-T specifici delle proteine sensibilizzanti; sono esaltate dalla ciclofosfamide, che blocca i linfociti T-suppressor e trasforma la reazione di Jones e Mote in reazione Koch-simile.
Nella SM, l'autocitotossicità rivolta contro la mielina, con la quale i linfociti-T vengono a contatto in sede di precipitazione di CIC (placche), porta alla demielinizzazione (che quindi è un epifenomeno, spiegato dall'azione bio-molecolare, specifica, della Tossina Pertussica (o Lymphocytosis Promoting Factor).

Frammenti di mielina si possono trovare nel liquor in corso di encefaliti, leucodistrofie, accidenti vascolari; ma in queste patologie manca l`attivazione preliminare aspecifica della cellule immunocompetenti (indotta nella SM dalle tossine-BB), perciò non insorgono ipersensibilità ed autocitotossicità. Non si ha demielinizzazione nelle neuropatie senza placche, perché in queste non si arriva ad un contatto diretto dei linfociti-T con la mielina (il contatto avviene solo in sede di precipitazione di CIC, in sede di stravaso sanguigno). Per le caratteristiche dell`i.r. di J-M, l`ipersensibilitaà cutanea alla mielina, nella SM, potrà esser trovata al massimo tra la seconda e la quarta settimana di una ricaduta; consisterà in semplice eritema. Si spiegano sia la costante negatività delle prove di ipersensibilità cutanea alla PBM (ricercata come reazione tubercolino-simile), sia la presenza di anticorpi e/o di enzimi mielinotossici nel siero dei pazienti SM. Per ulteriori dettagli su questi punti, confrontare i dati di Confraveux (basofilia liquorale e attività demielinizzante dei linfociti-T e del siero, nella maggior parte dei pazienti SM) con l'ipersensibilità basofila di Jones e Mote (tasmissibile sia a mezzo di linfociti-T, che di siero).

Per precisare in che senso si possa definire la Sclerosi multipla una "malattia demielinizzante", ripartiamo dalla Neurite Ottica.
In "Adams R.D. - Victor M.: Principi di Neurologia. McGraw Hill Italia. 1992. 706", a proposito della fisiopatologia della SM, è detto testualmente: "Quando queste (lesioni) si manifestano in forma acuta e reversibile nel giro di pochi giorni, si ha ovviamente un blocco funzionale nella conduzione nervosa. Il recupero però si verifica in un tempo estremamente breve così che è impossibile attribuirlo a una rimielinizzazione. Più probabilmente esso è dovuto alla regressione dell'edema e delle alterazioni infiammatorie acute all'interno della lesione e nelle sue vicinanze". Questo in uno dei più autorevoli trattati di neurologia.

In una recente messa a punto sulla SM (Canal N.- Ghezzi A. - Zaffaroni M. - Zibetti A.: Sclerosi Multipla. Attualità e prospettive. Masson. Milano, settembre 1999), gli Autori, partendo da due epifenomeni (la prevalenza di CD45-RO+ attivate e l'alterato flusso ionico calcico sono due aspetti della malattia già in atto, osservabili solo in pazienti già ammalati di SM) costruiscono "autostrade" per un modello eziopatogenetico della malattia evidentemente acefalo. Se, però, volessimo dare corpo alla teoria delle "autostrade" degli Autori citati, basterebbe ricordare che:

• le tossine pertussiche (il LPF, in particolare) sono il più potente attivatore policlonale aspecifico che si conosca, più che sufficiente a mettere in moto nei pazienti SM il "complesso armamentario immunitario sistemico a potenziale demielinizzante (…..) che aspetta soltanto di essere reclutato nel SNC anche in seguito a un'aspecifica attivazione periferica"
• la tossine pertussiche inducono alterazione specifica dei flussi ionici trans-membrana (attraverso l'ADP-ribosilazione delle proteine G-inibitrici e all'aumento dell'AMP-ciclico intracellulare) con aumento incontrollato del Calcio (e gli Autori dicono che "..nella maggioranza dei linfociti CD4+ dei pazienti SM è "overespresso" un influsso calcico …"